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第一章药物设计的生命科学基础
本章介绍创新药物研究过程中必须掌握的生物大分子药物靶点的基本知识。通过本章讲解，帮助学生理解药物靶点的类型、生物大分子靶点的结构、功能、以及与药物如何发生相互作用的基本规律。
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●1.1药物设计学绪论
讲解了药物设计学的基本概念，药物设计学发展的历史、以及对该学科的未来展望。
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●1.2药物作用的生物靶点
介绍了受体、酶、离子通道、核酸四类生物大分子药物靶点。以及作为药物靶点的生物大分子（如：蛋白质、核酸和多糖）的结构与功能。
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●1.3药物与生物大分子靶点的相互作用
介绍药物与生物大分子靶点的发生相互作用的化学本质、以及这些相互作用的类型及特点。结合药物与靶点结合的互补关系，讲解药物与靶点相互作用的空间效应。
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第二章基于细胞信号转导途径的药物设计
细胞是生物体最基本的结构单元。细胞内环境和外界环境发生的变化，将通过不同形式的刺激信号影响细胞的生物学功能。生理状态和病理状态下，细胞信号传递过程的差异将成为药物干预和治疗疾病的理论基础。影响细胞信号转导的药物很多，本章将简要介绍调节第二信使和第三信使的药物类型及设计的理论基础。
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●2.1细胞的信号转导
介绍了细胞内信号转导的物质基础、细胞信号分子的种类、特性、细胞的信号接收系统及转导通路，以及影响细胞信号转导的药物类型。
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●2.2基于调节第二信使的药物设计
针对机体广泛存在的cAMP和cGMP两类第二信使，简介了cAMP和cGMP类似物、磷酸二酯酶抑制剂、钙调节剂、激酶抑制剂等不同类型的药物设计。
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●2.3基于调节第三信使的药物设计
分别介绍了维甲酸受体和类维甲酸受体配基的药物设计、过氧化物酶体增殖因子激活受体配体的药物设计、维生素D受体配体的药物设计。
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第三章基于生物活性肽的药物设计
本章首先简介内源性生物活性肽。由于这些内源性生物活性存在不能口服、自身稳定相差等问题，限制了其临床应用。针对上述问题，药物设计学领域发展的多种多样的类肽设计策略。本章结合相关案例对此进行介绍。
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●3.1肽类化合物的结构与功能
肽类是由氨基酸缩合而成的聚合物，氨基酸之间还存在有不同的分子间作用力等作用，这些作用力使得肽类具有一定的空间结构。人体内存在有神经肽、内分泌活性肽等多种内源性生物活性肽。
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●3.2类肽的设计原理与方法
针对肽类成药的缺点，可以应用多种类肽的设计策略进行化学修饰改造。除了改变天然活性肽的分子结构，还可以进一步衍生出活性肽的类似物或非肽类化合物。这些策略包括氨基酸修饰、肽链骨架修饰、环肽等。另外以HDM2-p53抑制剂研究为例，讲述类肽策略在药物设计中的应用。
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第四章基于酶抑制剂的设计
酶是当前创新药物研究的一类重要靶标。研究新型的酶抑制剂需要掌握酶促反应的基础知识，在此基础上就能够理解酶抑制剂的种类和作用机制。酶抑制剂的设计包括基于非共价结合的酶抑制剂和基于共价结合的酶抑制剂。通过分析几类特征性的酶抑制剂作用原理，并结合一个创新药物的研发实例，可以更好理解新型酶抑制剂的研制过程和药物设计的思路。
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●4.1酶促反应的基础知识
酶反应具有特异性，可以通过米氏方程定量描述稳态条件下酶促反应的动力学参数。在药物研究中，主要酶抑制剂的形式对酶进行调控。酶抑制剂包括不可逆抑制剂和可逆抑制剂。
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●4.2酶抑制剂的设计原理
本节在简介酶抑制剂类药物及其靶酶的基础上，讲解酶抑制剂的合理设计原理。
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●4.3酶抑制剂类药物
本节以HIV逆转录酶和蛋白酪氨酸激酶为例，通过分析这两种靶酶的作用机制、蛋白结构特征，通过抑制剂与靶酶的作用模式阐述了酶抑制剂的研究思路。
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●4.4案例分析：波西匹韦的发现
本节以治疗丙型肝炎的创新药物波西匹韦为例，从该药物的靶点（NS3/4A蛋白酶）结构入手，阐明了其抑制剂的发现过程。通过分析先导化合物结构优化的过程，可以帮助理解药物设计学原理在创新药物研究中的应用。
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第五章基于核酸原理的药物设计
核酸是生物体内的遗传信息和传递的重要载体，在生物功能的调控上也发挥着极其重要的作用。本章将介绍基于核酸生物代谢合成的药物设计策略，以及在此基础上发展的核苷类药物。同时还将介绍基于核酸序列结构的药物设计原理和反义药物。
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●5.1核酸的生物合成
在生物体内，嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸具有从头合成和补救合成两种途径。借助特异性的核苷单磷酸激酶，可以进一步转变为核苷二磷酸和核苷三磷酸。学习核酸的生物合成途径，将为理解针对核酸代谢通路的药物设计打下基础。
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●5.2代谢拮抗类抗肿瘤、抗病毒药物的设计
根据核酸的生物合成机制，针对核酸的代谢拮抗类药物包括叶酸类抗代谢物（二氢叶酸还原酶抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂和甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂）、嘌呤类抗代谢物以及嘧啶类抗代谢物。
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●5.3核苷类抗病毒药物的设计
核苷是病毒复制过程中必须摄取的物质，通过对核苷结构的改造，可以实现对病毒复制过程的干扰。这类抗病毒药物的设计策略包括针对核苷糖环的修饰、针对核苷碱基修饰、以及无环核苷结构改造。
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●5.4反义核酸与小干扰RNA药物的设计
反义核酸药物是在核酸水平上阻断蛋白质的合成，在疾病发生的源头使疾病相关基因沉默。通过对反义核酸进行相关的化学修饰，可以通过不同机制实现药用目标。
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第六章基于代谢原理的药物设计
药物代谢已成为决定创新药物成败的关键因素之一。通过学习药物代谢与药物设计的关系，可以更好的指导药物发现过程。例如某些药物因自身性质难以直接给药，可以通过前药策略进行解决。有些药物希望在体内发挥药效后，按照可控的代谢过程排出体外，可以通过软药设计原理进行研究。基于代谢原理，还发展了靶向前药，也将为肿瘤等疾病的靶向治疗策略奠定基础。
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●6.1药物代谢与新药设计
药物代谢是指药物在酶的作用下转变为极性分子，再通过人体系统排出体外的生物转化过程。代谢稳定性一般被用来描述化合物代谢的速度和程度。药物代谢性质的研究不仅有助于发现新的、高质量的先导化合物，还有助于其结构优化和新药的剂型设计。
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●6.2前药设计的基本原理
前药原理是指本身没有生物活性，到体内经过代谢转化成为有生物活性化合物的药物设计策略。前药设计原理在新药设计中有多方面应用。
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●6.3软药
软药本身是有活性的药物，该药物在完成治疗作用后能够按照预先设定的代谢途径和可控速率，转化成为无活性的代谢产物而排出体外。本节将介绍软药的设计原理及其应用。
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●6.4靶向前药
靶向前药是利用对某些组织具有亲和力的分子为载体，与药物偶联后定向递送到靶部位的一种药物设计方法。根据靶向前药的特点，可以分为主动靶向前药和被动靶向前药。本节将介绍相关靶向前药的设计与应用。
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第七章基于生物电子等排原理的药物设计
生物电子等排原理在药物设计中应用广泛。本章介绍了生物电子等排体的概念，以及如何应用该原理进行先导化合物的结构优化与改造。其中“me too”药物的研究也是生物电子等排体原理的一个重要应用。
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●7.1生物电子等排体的一般概念
本节介绍了电子等排体和生物电子等排体的概念，以及生物电子等排体的分类方法。
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●7.2生物电子等排原理在新药设计中的应用
本节介绍了各类经典的生物电子等排体和非经典的生物电子等排体的应用。
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●7.3me too药物的开发
本节介绍“me too”药物的基本概念和设计策略，通过相关案例说明“me too”药物的开发过程。
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第八章基于分子杂合原理的药物设计
本章讲解分子杂合原理、孪药和多靶点药物等的药物设计学领域基本概念和相关原理。通过学习孪药和多靶点药物的设计策略及其在药物设计中的应用，可以更好的理解创新药物的研发思路。
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●8.1分子杂合原理与孪药
第一节本节介绍了分子杂合原理的定义和挛药的不同连接方式。通过学习挛药的分类，能够更好的理解挛药原理的应用。
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●8.2多靶点药物
本节介绍多靶点药物的概念和分类。结合药物研发案例，说明多靶点药物的设计策略，最后简介多靶点药物在各类疾病的应用。
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第九章基于组合化学技术的药物设计
随着以酶和受体为靶标的自动化快速筛选方法的建立，高通量筛选技术极大的推动了创新药物发现的进程。由此导致可供筛选化合物数量不够的现实问题。组合化学技术就是在这样的背景下诞生了。本章介绍了组合化学技术和高通量筛选的概念、基本原理、及其在化合库构建和药物发现中的应用。
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●9.1组合化学的基本原理
本节介绍组合化学的基本概念。以液相组合反应为例，说明组合化学合成的原理。
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●9.2组合化学库的构建
通过组合化学方法构建结构多样性的化合物库，可为药物发现提供重要的物质基础。组合库合成技术包括固相合成技术及液相合成技术。从组合化合物库中发现活性化合物，需要多种方法进行结构识别。
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●9.3高通量筛选技术
高通量筛选又称为大规模集群式筛选，可通过自动化操作技术和检测技术，对化合物库进行快速筛选。高通量筛选的模型很多，主要是基于靶标分子水平和细胞水平的测试。
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第十章基于化学基因组学原理的药物设计
本章介绍人类基因组计划、化学信息学、生物信息学和化学基因组学的概念。讲解化学信息学技术构建化合物库、以及通过生物信息学技术和化学基因组学技术对先导化合物发现和结构改造的重要作用。
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●10.1化学信息学
介绍了化学信息学的基本概念、分子模型化技术，化学数据的分析和化学数据库的创建，以及在新药研发上的应用。
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●10.2生物信息学
介绍了生物信息学的基本概念、研究的内容、以及生物信息学研究与创新药物的关系。
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●10.3化学基因组学与药物设计
本节介绍了正向化学基因组学与反向化学基因组学的基本概念，通过上述两种方法确证药物及其靶标。介绍了化学基因组学中的三项关键技术。
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第十一章基于靶点结构的药物分子设计
近年来，通过现代技术手段测定大分子蛋白三维结构的的方法日渐成熟，这为我们开展针对大分子蛋白的三维结构靶点及利用其结构靶点进行药物分子设计提供了便利。目前基于靶点结构进行药物分子设计的方法包括：全新药物设计、分子对接和基于片段的药物设计。
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●11.1靶蛋白结构的预测
蛋白质三维结构的预测主要有同源模建法、折叠识别法和从头预测。许多程序可以进行靶点活性位点分析。
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●11.2分子对接与虚拟筛选
分子对接软件可以研究小分子药物与生物大分子靶点的相互作用。目前应用的分子对接软件较多。在此基础上发展的计算机虚拟筛选技术能够对商业化合物库进自动评价打分，发现潜在活性分子后可以直接定购，从而大大提高新药发现的效率。
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●11.3全新药物设计
全新药物设计也称为从头设计，是根据靶点活性部位的形状和性质要求，通过计算机自动构建出与靶点结构和性质互补的新药分子结构。
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●11.4基于片段的药物分子设计
基于片段的药物设计是一种将随机筛选和基于靶点结构设计方法有机融合的新型药物发现策略。一般来说分为三个阶段：片段筛选、片段和药靶复合物的结构确证和基于片段构建新分子。
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●11.5案例分析：基于靶点结构的药物设计在HIV蛋白酶先导化合物发现的应用
以HIV蛋白酶为先导化合物发现为例，介绍其靶点结构研究，到应用分子对接方法进行虚拟筛选，最后经结构改造发现先导化合物的过程。
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第十二章基于配体结构的药物设计
针对许多药物靶标结构尚未被解析的实际情况，科学家们很早就发展了多种基于活性配体结构的药物设计方法，包括早期的Hansch方程和后来发展的比较分子力场分析法都属于定量构效关系研究方法。药效团方法是另外一种基于配体结构的药物设计策略，可以配合药效团三维搜索，对化合物库进行虚拟筛选。
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●12.1定量构效关系
本节讲述定量构效关系的概念，以经典的Hansch方程为例，说明二维定量构效关系的研究过程。以比较分子力场分析法为例，说明三维定量构效关系的基本过程。
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●12.2药效团模型及其应用
本节讲述药效团的基本概念，通过构建三维药效团模型，可以对化合物库进行虚拟筛选。在此基础上，还发展了骨架跃迁技术进行药物设计。
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第十三章类药性及其在药物设计的应用
科学家们发现许多药物临床试验失败，主要原因是其药动学性质存在问题。因此创新药物研究的早期，必须加强药物的类药性评价研究，避免药动学性质和安全性研究。
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●13.1基本概念
本节介绍药物在体内的过程，药代动力学及其参数和药物毒性及常见易致毒性结构。
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●13.2类药性及其评价方法和应用
本节介绍类药性的评价方法，包括基于经验判断的类药性评价、基于理化性质的类药性评价和基于ADMET性质的类药性评价。
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●13.3基于类药性的药物设计策略
本节介绍早期开展类药性评价的策略，快速类药性评价以及结构-性质关系分析和并行、循环优化策略。
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第十四章新药开发的基本途径与方法
创新药物研究需要多学科、多领域的协作攻关。从药物的靶点发现，到先导物的发现和结构优化，最终经过多种活性评价和类药性评价研究，才能确定候选药物分子。后续研究开发阶段还包括临床前药效学评价、临床前安全性评价、临床前药学研究和药物临床试验。本章最后以创新药物为例，讲述从药物靶标发现，到应用药物设计学原理进行先导化合物发现和结构改造，最终确定候选药物至上市的全过程。
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●14.1药物作用靶点的发现
本节介绍基于基因组学研究，通过重大疾病基因发现至药物靶点验证的基本过程。
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●14.2先导化合物的发掘与结构优化
创新药物研究中，先导化合物的发现与确定是关键环节。先导化合物发现的途径很多，本节对此进行了总结与概括。
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●14.3临床候选药物的研究与开发
本节介绍创新药物在开发阶段需要进行的临床前药效学评价、临床前安全性评价、临床前药学研究和药物临床试验。
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●14.4创新药物研发实例：托法替尼的发现
本节简述了该药发现的背景，从相关靶标的发现和作用机制出发，介绍最初苗头化合物的出现和成药性评价出现的问题。在此基础上应用药物设计学原理进行结构改造和成药性评价，最终确定候选药物的过程。