第一章绪论

毒理学是研究外源有害因素（包括化学、物理、生物等因素），对生物体和生态系统的损害作用及其机制的基础学科，也是研究环境与健康以及安全性评价和风险评估的重要应用学科。

●1.1毒理学的概述

卫生毒理学是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度研究人类生活和生产活动中可能接触的Xenobiotics对机体的生物学作用，特别是损害作用及其机理的科学。 现代毒理学可以涵盖三个研究领域，分别是描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。毒理学研究方法包括体内试验、体外试验、人体观察和流行病学研究。

●1.2毒理学的发展

毒理学发展经历了萌芽期、形成期和发展期。毒理学研究也经历中毒现象观察、实验毒理学和机制毒理学、管理毒理学，逐步发展为现代毒理学。 2020年爆发的新冠疫情，是新中国成立以来,在我国发生的防控难度最大的突发公共卫生事件，是现代毒理学中生物因素引起健康危害的最突出案例。暴露了目前公共卫生人才培养的短板，也对当前公共卫生人才培养提出了全新要求，推动了公共卫生教育和领域的发展。

●1.3毒理学展望

毒理学不断吸收和应用生物学、生命科学、暴露组学等多个学科的最新理论知识和技术成果，与生物医学和生命科学共同发展。未来将跨入系统毒理学和计算/预测毒理学时代，表观遗传毒理学、替代毒理学、管理毒理学、转化毒理学将得到快速发展。

第二章毒理学基本概念

毒理学是研究外源化学物对生物体损害作用的一门学科，其中用于描述这些损害作用的各种指标十分重要，贯穿整个毒理学课程的学习。通过对描述毒物毒性及毒作用的各种指标、参数及安全限值的系统学习，将帮助学生建立基本的毒理学概念，并为科学的安全性评价及健康风险评估做好准备。

●2.1毒物、毒性与毒作用

毒理学基本概念的形成和提出经历了长时间的探索和研究，在毒理学研究中具有重要的指导意义和应用价值，并对安全性和风险度等概念的研究与发展起到了极大的推动作用。本节重点介绍毒物及毒性、毒作用的概念，是所有毒效应研究的基础。

●2.2剂量-反应（效应）关系

任何毒物的毒效应表现都与剂量密切相关，剂量是毒理学研究中最为重要的概念，而以剂量为基础的剂量-反应（效应）关系是评价任何一种毒物毒效应的重要依据。本节分为两部分内容：剂量、效应与反应和剂量-反应（效应）关系及其应用，帮助学生建立相关观念并初步具备运用这些概念解决毒理学实际问题的能力。

●2.3毒性参数与安全限值

为了定量地描述或比较外源化学物的毒性及其剂量-反应（效应）关系，毒理学规定了各种毒性参数及安全限值的概念。本节将对常用参数及限值进行介绍，为科学的安全性评价及健康风险评估提供重要的理论基础。

第三章ADME过程

化学毒物的体内处置过程决定其毒性效应的表现，主要包括吸收（A）、分布（D）、代谢（M）、排泄（E）等四个过程。研究化学毒物的ADME过程是毒理学的重要内容，有助于阐明毒物单独作用或联合作用所致毒效应的机制及物种差异存在的原因，以便采取有针对性的干预措施和手段，防治中毒的发生。

●3.1化学毒物的生物转运

化学物的生物转运是化学物穿越生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化，与化学物的体内存留时间、毒效应靶器官、毒性特征等密切相关。本节将重点学习生物转运的吸收、分布和排泄三部分内容。

●3.2化学毒物的生物转化

化学物的生物转化是化学物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新衍生物的过程，与毒效应及其作用机制密切相关。本节将从生物转化的意义、两相反应及影响因素等几个方面对化学毒物的体内代谢进行详细介绍。

第四章毒理学影响因素

毒作用又称毒效应，是外源化学物与机体相互作用后所致的各种生物学变化，包括生理生化改变、临床中毒甚至死亡。机体接触外源化学物后是否表现出毒作用，以及毒作用的性质、强度等受多种因素的影响。外源化学物毒作用的影响因素种类繁多且较复杂，概括起来主要有以下几个方面：①化学物因素；②机体因素；③暴露因素；④环境因素；⑤化学物的联合作用。了解外源化学物毒作用的影响因素对毒理学研究与应用具有重要的理论和实际意义。

●4.1化学物因素

结构决定性质，化学物的化学结构是决定毒性的重要物质基础，直接影响其毒作用的性质和毒性的大小。化学结构决定其理化性质和化学性质，进而影响化学物在体内的代谢转化类型，影响吸收和剂量，从而影响毒性大小和靶器官的选择。化学结构与毒性的关系非常复杂，化学物的取代基团、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构、饱和度等都与其毒性密切相关。

●4.2机体因素

毒作用是外源化学物与机体相互作用的结果，化学物只有到达机体的靶分子并与之发生反应，才可能引起毒作用。因此，机体自身的多种因素均可影响外源化学物的毒作用。目前认为影响外源化学物毒作用的机体因素主要有：种属和品系差异，个体间的遗传学差异以及机体其他因素的影响。

●4.3暴露因素

一个化学物质最后对机体产生损害与否及严重程度主要决定因素是什么？首先是化合物的毒性大小，更重要的是它的剂量，即使是剧毒物质，非常低的剂量也不会产生损害，但有些保护因素，如维生素A，过多摄入也会对机体造成损害。暴露因素对到达靶器官的剂量至关重要。因此，化学物的暴露特征是机体所产生毒作用大小的关键因素。外源化学物的剂量和暴露特征（途径、持续时间和频率）与其毒性大小密切相关。

●4.4环境因素

机体在暴露化学物的同时，往往还受到生活或劳动环境中气象条件、噪声与辐射、昼夜或季节节律、动物饲养条件等因素的影响，引起不同程度的生理、生化和内环境的改变，进而影响其毒作用。

●4.5化学物的联合作用

在毒理学实验中，我们往往只研究单一化学物对生物体的作用，通过研究得到生物体单体暴露于该化学物毒作用特征。然而在生产和生活环境中，人类往往同时或先后暴露于来自许多环境介质中的不同化学物，其多种外源化学物作用于机体所致的生物学效应十分复杂。毒理学将两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物体所引起的毒作用，称为联合作用。

第五章一般毒性作用

一般毒性作用是指机体对外源化学物的非特异性毒作用反应，又称基础毒性。根据接触毒物的时间长短，一般毒性作用可分为急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性。根据接触毒物的时间长短，一般毒性作用可分为急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性。

●5.1一般毒性作用

对于新出现的外源化学物，要进行一般毒性评价。评价的主要目的包括：确定受试物毒作用的表现和性质，初步评价其对人体产生损害的可能性；通过毒性评价，确定毒作用的剂量-反应（效应）关系，获得参数剂量值；确定毒作用的靶器官，为进一步机制研究和毒性防治提供线索；判断损害作用是否可逆。

●5.2急性毒性作用

是指机体（实验动物或人）一次或24 h内多次接触外源化学物后在短期内所产生的健康损害作用及致死效应。急性毒性试验参数主要有半数致死量/半数致死浓度、绝对致死量、最小致死量、最大耐受剂量或浓度等。

●5.3亚急性、亚慢性、慢性毒性作用

根据机体对外源化学物持续接触的时间，可分为短期毒性作用（也叫亚急性或重复剂量毒性）、亚慢性毒性作用和慢性毒性作用。 低剂量的长期、反复接触外源性化学物质会导致慢性中毒。其发生的基础就是蓄积作用，包括物质蓄积和功能蓄积。

第六章致突变作用

生物物种可以通过繁殖方式来保证世代间生命的延续，这个过程就叫做遗传。在亲子之间或子代个体之间出现的不同程度的差异称为变异。细胞内生物体遗传物质发生可遗传的变化，叫做突变。外源性物理、化学、生物因素诱导的突变可分为基因突变、染色体畸变和基因组突变三类。

●6.1致突变类型

基因突变指基因中DNA序列的变化，也称点突变。化学物诱导的基因突变可分为碱基置换、移码突变、密码子插入或缺失三种类型。置换和密码子插入或缺失的后果包括同义突变、错义突变、无义突变和终止密码突变。移码突变后基因产物可能会发生改变，或成为无义密码出现致死性突变。

●6.2致突变作用机制

是指机体（实验动物或人）一次或24 h内多次接触外源化学物后在短期内所产生的健康损害作用及致死效应。急性毒性试验参数主要有半数致死量/半数致死浓度、绝对致死量、最小致死量、最大耐受剂量或浓度等。

●6.3DNA损伤的修复

急性毒性实验设计要点包括：受试物信息了解和收集，实验动物的选择与控制，受试物剂量选择，染毒途径选择，确定毒效应观察指标和计算LD50，对化学物的急性毒性进行分级。由于经典的急性毒性试验存在诸多局限性，可采用固定剂量法、急性毒性分级法、上下移动法和限量试验等方法替代急性毒性试验。

●6.4致突变性评价

根据机体对外源化学物持续接触的时间，可分为短期毒性作用（也叫亚急性或重复剂量毒性）、亚慢性毒性作用和慢性毒性作用。低剂量的长期、反复接触外源性化学物质会导致慢性中毒。其发生的基础就是蓄积作用，包括物质蓄积和功能蓄积。

第七章致癌作用

致癌作用是化学物特殊毒性作用（“三致作用”）的重要内容。癌症是一种全身性疾病，它的发生过程是机体与环境之间发生复杂的、动态的交互作用的过程。癌症的发生80-90％由环境因素引起，包括物理因素、生物因素和化学因素，其中主要是化学因素。认识、鉴定化学致癌因素及其作用机制有助于肿瘤的预防。本章主要讲述了化学致癌基本概念、化学致癌物分类、化学致癌过程、化学致癌机制和化学致癌物的毒理学检测方法。

●7.1化学致癌概述

凤凰周刊曾经做了个专题，报道了中国百处致癌危险地区，癌症村的存在也侧面说明了环境因素在癌症发生中的重要作用。在环境因素引起的肿瘤中，80％以上由化学因素引起。世界上关于化学致癌的最早的报道发生在1775年，随后越来越多的外源化学物被认为与肿瘤发生有关。本节主要讲述了国内外化学致癌物发现过程中的一些相关证据，解释了化学致癌物和化学致癌作用2个概念。

●7.2化学致癌物分类

人类在半个世界以来发现了1000多种化学物质具有致癌作用。目前，已知全球有1300多万种天然和合成的化学物，我们必须了解化学物的安全性。化学致癌物的分类方法主要是3种，①根据化学物的理化特性和作用机制分类；②根据化学物对人类致癌的危险性进行安全性评价，进而分类；③根据化学物对人类致癌的靶器官分类。本节主要针对上述三种分类方法展开了详细介绍，特别是国际公认最具权威的国际癌症研究机构（IARC）分类方法。

●7.3化学致癌的过程

目前，有关化学物的致癌机制尚未彻底阐明，出现不少致癌机制学说，主要是遗传损伤机制和非突变致癌机制两大类。现在比较认可的说法是外源化学物致癌的发生可能是两种机制联合作用的结果。本节主要介绍了其中最经典的遗传损伤机制，也称为体细胞突变学说，是指可以造成DNA损伤，并通过细胞分裂传给后代，引发肿瘤的遗传毒性机制。肿瘤发生是原癌基因激活、抑癌基因突变或者失活及DNA修复功能缺陷等多因素共同作用的结果。

●7.4化学致癌机制

化学物致癌有一个相当长的潜伏期。大多数的肿瘤发生在生命的晚期，通常从接触致癌因素到肿瘤发生直至出现临床症状前，需要平均约15-20年。目前认为，化学致癌因素诱发是一个多阶段癌变过程。化学致癌的发生从接触化学物到肿瘤出现，一般分为引发、促长和进展三个阶段。本节主要介绍了三个阶段的特征和异同点，以及作为引发剂、促长剂、进展剂的各类化学物的特点和致癌作用。有些化学物的作用不是单一的，可兼具引发、促长及进展作用。

●7.5化学致癌物检测

检测化学物致癌危险性是毒理学安全性评价的重要环节。对化学致癌物的判别包括两类主要的证据：人群流行病学调查、动物试验证据。本节主要讲述了化学致癌物毒理学检测的常用方法，如构效关系分析、遗传毒性试验、细胞恶性转化试验、哺乳动物致癌试验和人群流行病学调查等。其中，哺乳动物长期致癌试验是经典、公认和标准的化学物致癌性检测方法。人群流行病学调查是化学物对人类致癌性最可靠、最直接的证据。

第八章发育毒性与致畸作用

发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的现代毒理学分支学科，主要研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。以反应停事件为代表的一系列事件显示生物、物理、化学因素和不良生活嗜好都可以引起人类畸形，其机制复杂多样。

●8.1发育毒性与致畸性

发育毒性是指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响，主要表现为发育生物体死亡、生长改变、结构异常和功能缺陷。外源化学物的发育毒性作用有显著的特点，主要表现在致畸作用受到多种因素的影响，包括敏感期、剂量、遗传类、母体毒性及父源性发育毒性等。

●8.2发育毒性作用机制

发育毒物的发育毒性机制十分复杂，目前研究显示发育毒物可以通过诱发基因突变与染色体畸变、引起细胞损伤与死亡、干扰细胞与细胞交互作用、介导胎盘毒性、干扰母体稳态以及影响宫内重编等一种或多种途径造成发育损害。

●8.3发育毒性和致畸作用试验与评价

外源化学物发育毒性的评价可以分为哺乳动物发育毒性试验、人群流行病学调查和发育毒性的替代试验。其中，哺乳动物发育毒性试验是预测新化学物发育毒性的重要基础，人群流行病学调查是确定人类发育毒物的必要方法，而体外发育毒性替代试验是外源化学物发育毒性初筛和机制探究的重要手段。

●8.4发育毒性与致畸性研究案例

硝基多环芳烃是一类多环芳烃的衍生物，设计试验对硝基多环芳烃的发育毒性研究进行研究，分析不同孕期阶段暴露对妊娠结局和胎仔的影响，并探究其机制。将科研成果应用于教学，帮助学生加深对毒理学的理解。

第九章管理毒理学

管理毒理学，是将毒理学的知识、技术和研究结果应用于外源化学物的安全管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。 通过收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据，探讨和解释流行病学和毒理学的自然现象，为制定有关防控和处理中毒事件的决策提供科学依据。

●9.1安全性评价

在管理实施过程中，有两个必不可少的要素，统一标准的实验室和标准的操作规程。 安全性评价就是按照一定程序要求对毒作用进行检测，综合结果，说明毒作用特点，提出NOAEL或LOAEL，评价在规定条件下对人体健康是否安全。 毒理学安全性评价过程程序包括几个部分，受试物信息收集、分层试验（也叫阶段试验）、和人群暴露资料。

●9.2风险分析

风险分析也叫危险性分析，指对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程；其目的是预测风险和控制风险。 风险分析由三部分构成：危险度评价、危险性管理和危险性交流。危险度评价的程序包括四个步骤，危害识别、危害表征、暴露评定和风险表征

第十章吸入毒理学

呼吸系统作为可直接与外界空气接触的器官，是环境污染物和工业污染物以及某些临床药物极易直接暴露的重要器官。根据最新调查结果，肺癌发病率占所有肿瘤的11.4%，死亡率位居肿瘤第一位，达到18%。肺癌或其他肺部疾病，多和吸入肺内的污染物有关。对吸入毒理学进行研究，有助于对呼吸性外源化学物中毒的诊断、治疗、预防以及中毒机制的探讨。

●10.1吸入性毒物和呼吸系统损伤

呼吸系统毒物有气态毒物和固态毒物。毒物进入呼吸系统后可引起呼吸系统急性损伤，包括急性刺激、肺水肿、细胞坏死与凋亡和超敏反应。也可引起呼吸系统慢性损伤，如慢性炎症和纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肺癌。

●10.2呼吸系统的损伤机制

呼吸系统损伤的机制非常复杂，主要有毒物在呼吸道的沉积与清除，呼吸系统细胞损伤，肺泡表面活性物质受损及细胞因子作用和修复与代谢防御异常。

●10.3吸入毒理学研究方法

进行吸入毒理学研究的动物主要是大鼠、小鼠、豚鼠和仓鼠。根据毒物的输入方式，呼吸道的染毒模式可分为静式吸入染毒和动式吸入染毒两种形式。接触毒物时，可采用全身接触染毒，仅头部和鼻部的接触染毒，鼻孔吸入染毒和气管注入染毒。所观察到的指标包括功能学指标，形态学指标、支气管肺泡灌洗液分析指标等。但是，毒物经呼吸道吸入，其引起的毒性并不局限于呼吸道。