第一章概述

药物代谢动力学（又称药代动力学、药物动力学或药动学）是定量研究药物在体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。药物进入体内后，经过吸收进入血液，并随血流进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。通过在实验的基础上建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，可以定量预测药物的体内过程。

●1.1药物代谢动力学定义

药物代谢动力学是机体对药物的作用，包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution).代谢(metabolism)和排泄(excretion),即ADME。

●1.2药物动力学的发展史

药物动力学的发展仅几十年的历史，国际上于1972年，由国际卫生科学研究中心（International Center for Advanced Study in Health Sciences）的J．E．Fogar发起在美国马里兰洲波兹大国立卫生科学研究所（N．I．H）召开了药理学与药物动力学国际会议，在这次具有历史性意义的会议上，第一次由N．I．H这样的权威性机构正式确认药物动力学为一门独立学科。

●1.3药物代谢动力学在生物学科中的地位

大多数药物疗效、毒性与血药浓度的关系比与剂量的关系更为密切，调节血药浓度往往可以控制药物的疗效或降低毒性。药物代谢动力学主要研究成就之一就是根据数学模型，预测药物血药浓度变化规律，进而指导临床给药方案的制定或对某些药理现象做出准确的解析。

第二章药物体内转运

服药后,药物从给药部位吸收（absorption)进人血液,随血流分布（distrbution）到相应的组织中,发挥药效或毒性。多数药物在肝脏等组织中发生代谢（metabolism）。药物及其代谢物经胆汁和肾脏排泄(excretion）出体外。药物代谢和排泄过程合称药物消除(elimination）。药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程,统称为体内过程,又称药物处置(disposition）,缩写为 ADME。

●2.1ADME的概念

药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程,统称为体内过程,又称药物处置(disposition）,缩写为 ADME。

●2.2药物跨膜转运

药物吸收、分布、代谢和排泄均涉及跨膜转运问题。因此，了解药物跨膜转运机制及其影响因素是十分重要的。生物膜主要由脂质、蛋白和多糖组成。脂膜呈液态骨架，脂质形成一列双分子层，蛋白质镶嵌在其中，蛋白质多为物质转运的载体(transporter) 。受体或酶，担负着物质转运或信息传递任务。

●2.3药物的吸收

吸收是指药物从在给药部位进入血液循环的过程。除了动脉和静脉给药外，其他给药途 径均存在吸收过程。药物从给药部位进入血液循环过程通常用吸收速度和吸收程度来描述# 药物吸收程度通常指生物利用度(bioavailability),即药物由给药部位到达血液循环中的相对量。

●2.4药物分布

无论哪种给药途径，药物进入血液后，随血液分布到机体各组织中。药物首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织。药物的分布类型取决于生理因素和药物的理化性质，包括组织血流速率、生理性屏障存在、药物与组织的亲和力、药物的 脂溶性以及药物血浆蛋白结合率等。

●2.5药物排泄

药物或其代谢物从体内通过排泄排出体外，主要拝泄途径是肾脏排泄和胆汁排泄，其他组织器官如肺、皮肤也参与某些物质的排泄。

第三章药物代谢动力学经典理论

药物在体内的处置过程在其疗效的发挥中扮演了十分重要的角色。药物代谢动力学研究的目的就是要掲示药物在体内的动态变化规律,但药物在体内的处置过程极为复杂，且自始至终都处于动态变化之中，并可受到体内外诸多因素的影响。

●3.1房室模型及其特征

为了阐明体内药量随时间而变化的规律，常常要借助数学的原理和方法来定量地描述药物体内过程的动态变化规律。房室模型理论从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟药物在机体内的处置过程,它将整个机体视为一个系统，按药物在体内的转运速率将机体划分为若干个房室，把机体看成是由若干个房室组成的一个系统，称之为房室模型。

●3.2一房室模型静脉给药的药代动力学特征

一房室模型把整个机体视为一个房室，是一种最简单的房室模型，按一房室模型处置的药物进入体内后迅速在体内各组织器官之间达到动态平衡。药物在各组织器官之间的转运速率是相同或相似的,但达到动态平衡后各组织器官部位的药量并不一定相等，药物按一级过程从体内消除。

●3.3一房室模型静脉滴注给药动力学特征

静脉滴注是药物以恒速经静脉给药的一种方式，血药浓度随时间的递增而増加，直至达到稳态。静脉滴注给药的药物代谢动力学参数估算有两种方法;其一是在达稳态后停止滴注，估算药物代谢动力学参数，对于半衰期短的药物而言，一般可采用这种方法;其二是在达稳态前即停止滴注，估算药物代谢动力学参数，这种方法适合于半衰期较长的药物。

●3.4一房室模型血管外途径给药药物代谢动力学特征

血管外给药是指静脉以外的给药途径，一般包括口服、肌注和直肠等给药途径。经血管外给药后，药物不直接进入血液循环系统，需经历一个吸收过程才能进入血液循环系统。

●3.5一房室模型多剂量给药药物代谢动力学特征

在临床实践中，许多慢性疾病的药物治疗必须经重复多次给药方能达到预期的疗效。这类药物需按照一定的剂量和给药间隔，经多次重复给药后才能使血药浓度保持在一定的有效浓度范围内，从而达到预期疗效。

●3.6多房室模型代谢动力学特征—— 二房室模型

在多房室模型中最为常见的为二房室模型，故本章主要介绍二房室模型的一些动力学特征。按二房室模型处置的药物静注给药后，其半对数血药浓度-时间曲线呈现出双指数函数的特征,这是我们判别二房室模型的重要的动力学特征。静注给药后，中央室血药浓度迅速衰減，表示药物迅速由中央室向外周室转运，然后血药浓度以单指数形式衰减。外周室血药浓度-时间曲线前段药物浓度逐渐递升直至达到动态平衡，后段与中央室一样呈单指数衰减。

第四章非房室模型的统计矩方法

非房室模型的统计矩方法

●4.1房室模型的不足

经典房室模型理论处理血药浓度时间数据，有比较严格的前提假设。其原理抽象,解析繁杂，借助相应的软件才能处理。在实际工作中数据和房室模型经典理论有时候吻合并不理想。

●4.2非房室模型中的几个重要参数

采用概率论和数理统计学中的统计矩(statistical moment)方法作为理论基础，对数据进行解析，包括零阶矩、一阶矩和二阶矩，体现平均值、标准差等概念，反映了随机变量的数字特征。

第五章非线性药物动力学

本章着重讨论药物的非线性消除问题，采用MichaeBs-Menten方程分析血药浓度对药物半衰期和药物浓度-时间曲线下面积的影响，并介绍常用的米氏常数的计算方法和非线性药物代谢动力学的临床应用，此外对药物的非线性吸收及非线性药动学近年的研究进展作简单的介绍。

●5.1什么是非线性药物动力学？其特征是什么，如何鉴别？

由于酶促转化时药物代谢酶具有饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有饱和性,所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现剂量或浓度依赖性,此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数,AUC，Cg等也不再与剂量成正比变化。上述这些情况在药动学上被称为非线性动力学。

●5.2非线性药代动力学与线性药代动力学的区别？

药物的生物转化、肾小管主动分泌及胆汁的分泌,通常需要酶或载体系统参与，这些系统相对于底物有较高的专属性，且有一定的限度，即具有饱和性。

第六章非临床药代动力学研究

第六章 非临床药代动力学研究内容和方法非临床药代动力学（又称临床前药代动力学）研究与临床药代动力学研究的主要区别在于前者研究对象是实验动物，而后者研究对象是人。两者研究目标是相同的，即阐明药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的经时过程及其动力学特征。但两者研究的目的和意义有所不同。

●6.1研究目的和意义

临床前药代动力学研究的主要目的是为创新药物的筛选和评价提供依据，同时为新药的临床研究提供重要的参考依据，因此非临床药代动力学研究侧重于创新药物的药代动力学研究。

●6.2非临床药代动力学研究内容和方法

非临床药代动力学研究主要包括四个方面的内容;①药物的吸收。吸收的速度和程度。
②药物的分布。全身组织分布情况及血浆蛋白结合率③药物的代谢或生物转化。药物在体内的主要代谢物及主要代谢途径。④药物的排泄。药物的主要排泄途径、排泄速率和排泄量。

●6.3临床前药动学研究内容和方法

药物的生物转化(biotransformation)也称为代谢(metabolism),是药物从体内消除的主要方式之一。药物在体内的生物转化主要经历两个步骤，即I相代谢和II相代谢反应。

●6.4生物样品分析技术的特点与要求

由于生物样品具有药物浓度低且样品量少、干扰因素多及变异大等特点，所以应根据待测物的理化性质和结构、生物介质等，建立适宜的生物样品分析方法，所建立的方法必须具有足够的专一性、灵敏度、精密度和准确度，并对方法进行充分验证，以确保生物样品测定结果的准确性和可靠性。

第七章生物利用度和生物等效性评价

生物利用度,是指药物或者药物活性成分从制剂释放并吸收进入血液循环的程度和速度，可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是指假定两种给药途径，药物的分布和消除性质不变，以静脉注射给药为100%,在同一受试者中不同的时期进行静脉注射和血管外途径给药，比较两种给药途径的AUC即得绝对生物利用度F。

●7.1为什么要做生物等效性试验？

生物等效性,是指药学等效制剂或可替换药物在相同实验条件下，服用相同剂量，原型药物或者其活性成分吸收程度和速度在一定的后验范围内差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。

●7.2生物等效性试验定义及其优缺点

生物等效性评价和临床疗效评价均可作为药品上市的依据。当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的效应动力学指标时，也可以通过以阳性药为对照的临床疗效评价实验，以综合的疗效终点指标或效应动力学指标来验证两制剂的等效性。然而，临床疗效评价实验往往检测指标不灵敏或变异大而缺乏足够的把握以检验差异，相比较而言生物等效性评价实验变异较小。

●7.3生物等效性试验：比较的是什么？

对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

●7.4常规生物等效性试验：怎么操作？

生物等效性有四个研究方法，生物利用度只是其中的一种，还包括药物效应方法,临床比较方法，体外方法。所谓药物效应方法指不以浓度为指标研究生物利用度，而是以药物的药理效应为指标研究生物利用度。临床比较研究指直接研究参比制剂和受试制剂对病人的临床疗效和不良反应，而决定两者是否生物等效。

第八章临床药代动力学

临床药物代谢动力学是药物代谢动力学原理在临床应用的一个重要分支，是以药物代谢动力学的基本原理与数学模型为基础,定量描述药物在人体的动态变化规律的一门学科，通过研究各种生理病理因素对药物体内过程的影响，利用血药浓度检测数据对患者给药剂量进行调整，从而制订出更加合理的个体化给药方案，以提高治疗药物的安全性和有效性。

●8.1药物代谢动力学（一）

临床药物代谢动力学的主要研究内容包括:新药的人体药物代谢动力学，考察生理状态或疾病状态下临床药物代谢动力学，群体药物代谢动力学研究，药物间相互作用研究，药物基因组学研究等及其在临床个体化给药中的应用。

●8.2药物代谢动力学（二）

临床药物代谢动力学研究的内容包括对患者体内的药物代谢动力学研究、血药浓度测定
和患者个体化给药方案的制订等，同时也包括对健康人体的药物代谢动力学研究，临床血药浓度测定方法的建立，病理、生理状态或联合用药等临床因素作用下对药动学的影响等，有时也可通过血药浓度监测来确证患者是否按计划服药。

第九章药代动力学与药效动力学 结合模型

药代动力学(pharmacokinetics, PK)和药效动力学(pharmacodynamics, PD)是按时间同步变化的两个密切相关动力学过程。药代动力学着重阐述机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄特点及其经时过程的动力学特征；而药效动力学则侧重于描述药物对机体的作用，即药物效应随时间和浓度而变化的经时过程及其动力学特征，两者之间存在着必然的内在联系。

●9.1概述

运用该模型可以阐明血药浓度-时间或应三者之间的内在联系，即血药浓度随时间的变化及药物的效应随时间和浓度的变化规律，揭示药代动力学和药效动力学之间必然的内在联系。这有助于我们认识药物在体内的药代动力学和药效动力学过程的综合特性。

●9.2药物效应的类型及特点

药效动力学研究的关键是效应指标的选择，所选择的效应指标应能随着时间、给药剂量、药物浓度等发生高敏感性的变化。因此有必要对效应指标的特点进行充分的了解，以帮助我们选择合适的效应指标进行药效动力学研究。

●9.3直接作用的药动学与药效学模型

为了能够在体内定量地研究药物的量成关系及效应的动力学特征,对于所选择的药效学指标有一定的要求，首先所选择的效应指标应具有可连续定量测定、效应指标变化对浓度相对敏感和可重复性等特点，如给药前后的心率变化、心脏电生理变化、血压变化和尿量的变化等均可作为测定的效应指标。

●9.4间接作用的药动学与药效学模型

典型的间接效应的特征，即药效总是与某种内源性物质（如特定的酶）含量或活性有关，而该内源性物质的含量或活性的变化可受药物浓度的影响。