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第一章生物药剂学概述
本章内容包括生物药剂学的定义与研究内容,吸收、分布、代谢和排泄的概念,以及生物药剂学研究的剂型因素和生物因素。
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●1.1生物药剂学的概念
生物药剂学(biopharmaceutics)是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程,阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物效应三者之间相互关系的科学。
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●1.2ADME过程
吸收是指药物从用药部位进入体循环的过程。药物从体循环向各组织、器官或体液转运的过程称为分布。药物在吸收过程或进入体循环后,受肠道菌丛或体内酶系统的作用,结构发生转变的过程称为代谢或生物转化。药物及其代谢物排出体外的过程称为排泄。药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运,而分布、代谢和排泄过程称为处置,代谢与排泄过程称为消除。
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●1.3生物药剂学研究的剂型因素和生物因素
生物药剂学研究影响剂型体内过程的因素,主要是剂型因素和生物因素。剂型因素主要包括:药物的某些化学性质、药物的某些物理性质、药物的剂型及用药方法、制剂处方中所用辅料的种类、性质和用量、处方中药物的配伍及相互作用、制剂的工艺过程、操作条件和贮存条件等。生物因素主要包括:种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异和遗传因素等。
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第二章口服药物的吸收
本章内容包括生物膜的结构和性质、膜转运途径,药物的膜转运与胃肠道吸收的罐剂,影响药物吸收的因素,口服药物吸收与制剂设计以及口服药物吸收的研究方法与技术。
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●2.1药物的膜转运与胃肠道吸收
2.1.2药物跨膜转运机制(一)
被动转运是指存在于膜两侧的药物服从浓度梯度,即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程,包括单纯扩散和促进扩散。
物质仅在其浓度梯度的驱动下,由高浓度侧向低浓度侧跨膜转运的过程称为单纯扩散。物质通过膜上的特殊蛋白质(包括载体、通道)的介导、顺浓度梯度或电位梯度进行的跨膜转运过程称为促进扩散,不消耗能量。
2.1.3药物跨膜转运机制(二)
主动转运是指需要消耗能量,生物膜两侧的药物借助载体蛋白的帮助由低浓度侧向高浓度侧(逆浓度梯度)转运的过程。可分为ATP驱动泵和协同转运两种。
膜动转运是指通过细胞膜的主动变形而将某些物质摄入细胞内(胞饮或吞噬)或从细胞内释放到细胞外(胞吐)的转运过程,包括物质向内摄入的入胞作用(endocytosis)和向外释放的出胞作用(exocytosis)。
2.1.4药物转运体
转运体是一类镶嵌型膜蛋白,能识别并转运其生理学底物或内源性底物。通常将转运药物的转运体称为药物转运体。按对药物的转运作用,转运体可分为药物内流转运体和药物外排转运体。药物内流转运体可转运底物进入细胞,增加细胞内底物浓度;药物外排转运体依赖ATP分解释放的能量,将底物逆向泵出细胞,降低底物在细胞内的浓度。 -
●2.2影响药物吸收的因素
2.2.1生理因素
影响药物吸收的生理因素主要包括消化系统因素、循环系统因素和疾病因素。重点介绍胃肠液成分与性质、胃排空和胃空速率、胃肠道代谢作用和肝首过效应对药物吸收的影响。对于主要发生在经胆汁排泄的药物,可能在肠道中被重新被吸收,经门静脉又返回肝脏,称为肝肠循环。
2.2.2药物因素
影响药物吸收的药物因素主要包括药物的理化性质(药物的解离度、药物的脂溶性和药物的溶出等)和药物在胃肠道的稳定性。
对于药物的解离度:药物的吸收取决于吸收部位pH条件下未解离型药物的比例和油/水分配系数的假说,称为pH-分配假说。对于药物的脂溶性:药物要有适当的脂溶性,才能扩散并透过生物膜,而水溶性才有利于药物在体液内转运,达到作用部位与受体结合,从而产生药物效应,所以药物需要有适当的油/水分配系数。
2.2.3药物的溶出
对于药物的溶出,其符合Noyes-Whitney方程,药物从固体制剂中的释放溶出很慢,其溶出过程往往成为吸收过程的限速阶段,即药物的吸收速度受药物在体内的溶出速度所支配。不同药物的剂型影响药物的溶度速度,进而影响口服药物的吸收速度。 -
●2.3口服药物吸收与制剂设计
2.3.1生物药剂学分类系统(BCS)
生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system,BCS)是根据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低,对药物进行分类的一种科学方法。I类为高溶解性/高渗透性药物;II 类为低溶解性/高渗透性药物;III类为高溶解性/低渗透性药物;IV类为低溶解性/低渗透性药物。
2.3.2基于BCS的制剂设计与预测
基于BCS的判断影响药物吸收的因素,进而进行制剂设计,对于I类药物,吸收主要受胃排空影响,可制成简单的胶囊或片剂;对于II 类药物,吸收主要受肠内溶出影响,可制利用制剂技术,如药物微粉化、表面活性剂、包合技术等改善制剂的崩解与溶出;对于III类药物,吸收主要跨膜作用影响,可制备简单的胶囊或片剂、添加吸收促进剂;对于IV类药物,吸收受多种因素影响,可联合Ⅱ类的制剂策略并添加吸收促进剂。
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第三章非口服给药途径药物的吸收
本章内容包括不同非口服给药途径药物吸收的特点及影响药物吸收的因素。非口服给药途径主要包括注射给药、肺部给药、经皮给药、鼻腔给药、口腔粘膜给药、直肠给药与阴道给药以及眼部给药。
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●3.1注射给药
注射给药具有以下特点:起效迅速,生物利用度高;避开胃肠道的影响;避免肝脏的首过效应;适用于一些不能口服的患者。注射方式包括静脉注射、动脉注射、皮内注射、皮下注射、肌肉注射、关节腔内注射、脊髓腔注射等。静脉注射其生物利用度可看作为100%,血管外注射的药物吸收受药物的理化性质、制剂处方组成及机体的生理因素影响。
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●3.2肺部给药
肺部具有巨大的可供吸收的表面积,具有十分丰富的毛细血管,血液通过肺循环的量很大,且能避免肝脏的首过效应,酶活性较低,吸收迅速,尤其适用于蛋白质和多肽药物的给药。微粒大小是影响肺部药物吸收的主要因素,吸入气雾剂的微粒大小在0.5~7.0μm最适宜。
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●3.3经皮给药
经皮吸收是指药物从应用于皮肤上的制剂中释放与穿透皮肤进入体循环的过程,也可发挥局部治疗作用。药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有两条,即表皮途径和附属器途径。药物的吸收受皮肤渗透性的差异、药物的理化性质和制剂因素的影响。促进药物经皮吸收的方法有药剂学方法(使用经皮渗透促进剂)化学与物理学方法(离子导入、超声波、电穿孔、微针等)。
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●3.4鼻腔给药
鼻腔给药系指将药物制成供鼻腔内使用,产生局部作用或经鼻粘膜吸收发挥全身作用的制剂。鼻腔给药具有渗透性高、可避免肝首过效应、吸收程度和速度有时可与静脉注射相当和用药方便,易于被患者接受,便于自己用药的特点。
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●3.5口腔粘膜给药
口腔黏膜给药是指药物经口腔黏膜吸收后直接进入循环系统的给药方法,可发挥局部或全身治疗作用。颊粘膜和舌下粘膜的上皮均未角质化,是口腔黏膜给药主要的吸收位置。
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●3.6直肠给药与阴道给药
直肠给药的主要剂型为栓剂或灌肠剂,用于局部或全身作用。栓剂插入肛门的深度愈靠近直肠下部,栓剂所含药物在吸收时不经肝脏的量亦愈多,其部位应在距肛门2 cm处,一般由直肠给药约有50-70%不经肝脏而直接进入大循环。阴道给药绝大多数是局部给药局部起效,可制成速效或长效制剂。
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●3.7眼部给药
眼部给药可起局部或全身治疗作用,可避免肝脏的首过作用,可用于蛋白质的多肽类药物给药。其缺点包括:眼部敏感性较强,不适于某些有刺激性的药物; 眼部药物容存量较小;药物在眼部的停留时间短,生物利用度较低;病人顺应性差。药物溶液滴入结膜内主要通过经角膜渗透和不经角膜渗透(又称结膜渗透)两种途径吸收。由于角膜表面积较大,经角膜是眼部吸收的最主要途径。在水和脂溶性介质中均有一定溶解度的药物,有利于药物的角膜吸收。
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第四章药物的分布
本章内容包括药物的分布、表观分布容积相关的概念,组织分布与药效及药物化学结构的关系,药物分布与蓄积以及生物膜对药物分布的影响。介绍影响药物分布的因素,重点讲解药物分布与血浆蛋白结合率的影响。
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●4.1药物的分布概述
4.1.1药物分布与表观分布容积
药物进入血液循环后,在血液和组织之间的转运过程,称为药物的分布。研究药物分布的目的是:保证药物有高度的有效性和安全性。药物的体内分布不仅与疗效密切相关,还关系到药物在组织的蓄积和毒副作用等安全性问题
表观分布容积(apparent volume of distribution,V)是用来描述药物在体内分布的程度,是表示全血或血浆中药物的浓度与体内药量的比例关系。但是应该指出表观分布容积不是指体内含药物的真实容积,也没有生理学意义。
4.1.2组织分布与药效及药物化学结构的关系
药效大小取决于药物在作用部位的浓度。药物分布速度决定药效产生的快慢,分布越迅速药效产生越快。而药物对作用部位的亲和力越强,药物浓度越高,药效就越强越持久。
如果药物跨膜转运限制了药物分布,药物扩散是分布的限速步骤,则药物分布取决于其扩散速度。如果药物能迅速扩散通过细胞膜,血流是药物分布的限速步骤,那么药物的分布主要取决于组织器官的血液灌流速度。
4.1.3药物分布与蓄积以及生物膜对药物分布的影响
当长期连续用药时,机体某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势,这种现象称为蓄积。如果蓄积部位是靶部位,则可以利用药物的蓄积,使其逐渐达到有效浓度,再长期维持用药。如果蓄积部位是非靶部位,用药时需要避免长期使用,避免蓄积产生。
生物膜是细胞与外界物质交换的重要部位。以被动扩散方式在体内分布的药物,其在各种组织、细胞等的分布与药物本身的理化性质密切相关,包括药物脂溶性、分子量、解离度等。而通过主动转运方式在体内分布的药物,同时受到药物的化学结构、药物转运相关蛋白的影响 -
●4.2影响分布的因素
4.2.1影响药物分布的因素
药物在向体内各脏器组织分布时,影响分布速度及分布量的因素归纳起来主要有以下几类:血液循环与血管透过性影响;药物与血浆蛋白结合的能力;药物的理化性质与透过生物膜的能力;药物与组织的亲和力以及药物相互作用。
4.2.2药物与血浆蛋白结合率
许多药物在血液中,能够与血浆蛋白结合成可逆或不可逆的结合型药物,这个过程通常称为药物-蛋白结合。大多数药物与蛋白质的结合是可逆过程,有饱和现象,血浆中药物的游离型和结合型之间保持着动态平衡关系。血浆中药物蛋白结合的程度会影响药物的表观分布容积。结合型的药物不易向细胞内扩散,药物的分布主要决定于血液中游离型药物的浓度。其影响因素包括动物种差、性别差异、生理状态和病理状态。
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第五章药物的代谢
本章内容包括药物的代谢的概念,药物代谢反应的类型,首过效应和肝提取率的定义和意义,影响药物代谢的因素以及基于代谢的药物-药物相互作用。
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●5.1药物的代谢概述
5.1.1药物代谢及代谢反应类型
药物被机体吸收后,在体内各种酶以及体液环境作用下,发生化学结构改变的过程,称为药物的代谢,又称为生物转化。药物代谢的目的是增加药物极性,便于药物排泄。代谢过程通常分为两个阶段:
第一阶段称Ⅰ相反应,主要是药物分子上引入新的基团或除去原有小基团的官能团,常见反应包括氧化、羟基化、开环、还原或水解以及在药物分子中增加羟基、氨基或羧基等。
第二阶段称Ⅱ相反应,主要是结合反应,将原形药物或I相反应生成的代谢产物结构中的极性基团与体内某些内源性物质结合,生成各种结合物的过程。这些结合反应的代谢酶统称为转移酶。
5.1.2首过效应和肝提取率
在消化道和肝脏中,口服药物部分被代谢,而导致进入体循环的原形药物量减少的现象,称为“首过效应”,亦称为首过代谢。自消化道吸收的药物,因首过效应可导致最终进入大循环的原形药物明显减少,这种减少的比例可用肝提取率(extraction ratio,ER)来表示。 -
●5.2影响药物代谢的因素
5.2.1生理因素和病理因素的影响
影响药物代谢的生理因素主要包括年龄、性别、种族和个体差异、种属和妊娠等。影响药物代谢的病理因素主要为肝脏疾病,一方面肝细胞的损害降低了肝药酶的含量与活性,造成器官对药物代谢的能力降低;另一方面,肝病使血中白蛋白的含量降低,血中的游离药物浓度增加,经肝脏代谢的游离药物相应增加。一些非肝脏疾病对药物代谢亦有影响。
5.2.2基于代谢的药物-药物相互作用
基于代谢的药物-药物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时,在代谢环节发生了相互作用。根据对药物代谢酶的作用结果,可分为酶诱导作用和酶抑制作用。
许多药物,特别是在肝中停留时间长、脂溶性好的化合物,能够使某些药物代谢酶过量生成,从而促进自身或其他药物的代谢,这种现象被称为酶诱导作用;酶抑制使酶活性降低,使其他药物代谢减慢,作用时间延长,导致药理活性或毒副作用增强。
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第六章药物排泄
本章内容包括药物排泄的定义,药物的肾排泄及其肾排泄过程,包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管主动分泌,肾清除率的含义,药物的胆汁排泄及肠肝循环,影响药物排泄的因素。
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●6.1药物的肾排泄
6.1.1药物的肾排泄
排泄是指体内原型药物或其代谢物排出体外的过程,它与生物转化统称为药物消除。肾排泄与胆汁排泄是最重要的排泄途径。药物的排泄与药效、药效维持时间及药物毒副作用等密切相关。
6.1.2药物肾排泄过程
肾排泄包括肾小球滤过、肾小管分泌、和肾小管重吸收的总和。总的排泄率可表示为:药物肾排泄=药物滤过+药物分泌-药物重吸收。
6.1.3肾清除率
肾清除率,严格应称为“肾脏排泄血浆清除率”,表示肾脏在单位时间内(min)将多少容量(mL)血浆中所含的某物质完全清除出去,这个被完全清除了某物质的血浆容积(mL)就称为该物质的血浆清除率(常以mL/min表示) -
●6.2药物的胆汁排泄
6.2.1药物的胆汁排泄
胆汁排泄是肾外排泄中最主要的途径。一般来说,药物通过门静脉或肝动脉进入肝脏血液循环,经肝细胞的血管侧膜摄取进入肝细胞内,在肝细胞内药物经过氧化、还原、水解和结合等代谢反应后其最终产物经肝细胞的胆管侧膜排泄入胆汁,最后经胆汁排入肠道,称为胆汁排泄。
6.2.2肠肝循环
从胆汁中排出的药物,先贮存在胆囊中,然后释放进入十二指肠。进入十二指肠后,有些药物可由小肠上皮细胞吸收,有些在肝代谢成与葡萄糖醛酸结合后的代谢产物,在肠道被菌丛水解成母体药物而被重吸收,这种经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物,在肠道中又重新被吸收,经门静脉又返回到肝脏的现象,称为肝肠循环。 -
●6.3影响药物排泄的因素
6.3.1影响药物排泄的生理因素和疾病因素
影响药物排泄的生理因素主要包括血流量、胆汁流量、尿量尿的pH、药物转运体等。影响药物排泄的疾病因素主要包括肾脏疾病和肝脏疾病等。对这些因素影响较大的药物,临床上需要引起注意调整剂量,合理用药。
6.3.2药物及其剂型因素以及药物的相互作用
影响药物排泄的药物因素包括分子量、水溶性/脂溶性、药物的pKa和解离状态、药物血浆蛋白结合率、药物体内代谢过程及代谢产物的性质、药物制剂因素、等。
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第七章药物动力学概述
本章内容包括药物动力学的基本概念,隔室模型的定义与分类,基本药物动力学参数如速率常数、生物半衰期、表观分布容积、清除率和血药浓度-时间曲线下面积的定义及其意义。
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●7.1药物动力学概述
药物动力学也称药动学,是应用动力学的原理和数学处理的方法,研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程(即ADME过程)量变规律的学科,即药物动力学是研究药物体内过程动态变化规律的一门科学。
将整个机体(人或其他动物)按动力学特性划分为若干个独立的隔室,把这些隔室串接起来构成的一种能够反映药物动力学特征的模型,称为隔室模型。隔室模型可分为单室模型、双室模型和多室模型。 -
●7.2基本药物动力学参数
速率常数是描述速率过程变化快慢的重要参数。生物半衰期是指药物在体内的药物量或血药浓度下降一半所需要的时间,以t1/2表示。表观分布容积是指体内药量与血药浓度间的一个比例常数,用“V”表示。清除率是指单位时间内机体能将相当于多少体积血液中的药物完全消除。药物进入体内后,血药浓度随时间发生变化,以血药浓度为纵坐标,以时间为横坐标绘制的曲线称为血药浓度-时间曲线。由该曲线和横轴围成的面积称为血药浓度-时间曲线下面积(AUC)。
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第八章单室模型
本章内容包括单室模型药物经静脉注射后血药浓度经时变化,单室模型药物经静脉注射后尿药浓度的经时变化,单室模型药物静脉滴注后血药浓度的经时变化,以及单室模型血管外给药血药浓度的经时变化。
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●8.1单室模型药物经静脉注射后血药浓度经时变化
单室模型药物经静脉注射给药,须具备以下三个特点:①药物直接进入血管,很快分布到机体各个组织、器官和体液中;②药物在体内过程基本上只有消除过程;③药物的消除速率与体内该时的药物量(或药物浓度)成正比关系。
单室模型药物经静脉注射给药药物动力学参数的计算,包括总消除速率常数 k 与初始血药浓度 C0,半衰期(t1/2),表观分布容积(V),血药浓度-时间曲线下面积(AUC)和体内总清除率。 -
●8.2单室模型药物经静脉注射后尿药浓度的经时变化
当部分药物以原形从尿中排泄且药物经肾排泄符合一级速率过程,即尿中原形药物产生的速率与体内的药量成正比时,可采用尿药排泄数据求算药动学参数。尿液取样方便,对人体无损伤,使用方法包括速率法和亏量法。
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●8.3单室模型药物静脉滴注后血药浓度的经时变化
单室模型药物静脉滴注进入体内,模型包括两个方面:药物以恒定速率 k0 进入体内,体内药物以一级消除速率常数k从体内消除。药动学参数如稳态血药浓度(Css)和达稳态所需时间的计算方法。
负荷剂量的概念,为了使血药浓度迅速达到或接近稳态血药浓度,快速发挥疗效,在静脉滴注开始时,需要静脉注射一个剂量称为负荷剂量(loading dose),亦称首剂量。 -
●8.4单室模型血管外给药血药浓度的经时变化
单室模型血管外给药的血药浓度的经时变化,讲解药动学参数求算,包括达峰时间和峰浓度,血药浓度-时间曲线下面积,以及残数法求消除速率常数k和吸收速率常数ka的方法。
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第九章多室模型
本章内容包括双室模型静脉注射给药模型的概念和建立,重点介绍血药浓度与时间的关系药物动力学参数的估算方法。
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●9.1二室模型静脉注射给药
由于体内各部分的血流灌注速度不同,药物与各组织、器官的亲和力不同,使得药物在各组织、器官及体液中达到分布平衡所需要的时间也不同。当药物进入体内以后,只能很快进入机体的某些部位,但很难较快地进入另一些部位,药物要完全向这些部位分布,需要不容忽视的一段时间,这时从速率论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统,也就是“双室模型”。其分为两个隔室,即“中央室” 和“周边室” 。
二室模型静脉注射给药中央室表观分布容积VC、速率常数k12、k21、k10、药浓度-时间曲线下面积AUC和总体清除率Cl的计算方法。
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第十章多剂量给药
多剂量给药系指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药,才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围之内的给药方法。本章内容包括单室模型多剂量静脉注射给药、单室模型多剂量静脉滴注给药、单室模型多剂量血管外给药和双室模型多剂量静脉注射和血管外给药给药有关药物动力学参数的计算,以及多剂量给药体内蓄积与血药浓度波动程度的介绍和相关计算方法。
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●10.1单室模型多剂量静脉注射给药
介绍单室模型单剂量静脉注射给药血药浓度计算的推导过程,及相关药物动力学参数,如稳态最大血药浓度、稳态最小血药浓度、平均稳态血药浓度、最佳给药周期、达坪分数、负荷剂量的计算方法。
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●10.2单室模型多剂量静脉滴注给药
介绍单室模型多剂量静脉滴注给药血药浓度计算的推导过程,及相关药物动力学参数,如稳态时滴注与停止滴注过程血药浓度、稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度和最佳给药周期(τ)的计算。
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●10.3单室模型多剂量血管外给药
介绍多剂量血管外给药血药浓度计算的推导过程,及相关药物动力学参数,如稳态最大血药浓度与达峰时、稳态最小血药浓度、平均稳态血药浓度、最佳给药周期、达坪分数和负荷剂量的计算。
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●10.4双室模型多剂量静脉注射和血管外给药
介绍双室模型多剂量静脉注射和血管外给药给药计算的推导过程,及相关药物动力学参数,如平均稳态血药浓度、最佳给药周期、最佳给药周期的计算。
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●10.5多剂量给药体内蓄积与血药浓度波动程度
临床采用多剂量重复给药时,药物发生体内的蓄积,使用蓄积系数表示。蓄积系数系指稳态血药浓度(坪浓度)与第1次给药后的血药浓度之比。多剂量重复给药药血药浓度波动程度及其表示方法。常用的血药浓度波动程度的表示方法有:波动百分数(PF)、波动度(DF)和血药浓度变化率。
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第十一章非线性药物动力学
本章内容包括非线性药物动力学的定义与特点,产生药物非线性药物动力学的原因及别方法,介绍米氏非线性消除的药物血药浓度与时间的关系。
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●11.1非线性药物动力学
非线性药物动力学药物的消除不呈现一级动力学,而是非线性的。主要原因为代谢酶被饱和、载体系统的饱和、血浆蛋白结合、自身酶诱导作用及自身酶抑制作用。可用Michaelis -Menten方程来表征非线性药物动力学微分方程式,并对药物动力学参数,如血药浓度的经时过程、生物半衰期、体内总清除率血药浓度-时间曲线下面积和稳态血药浓度的计算进行介绍。
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第十二章统计矩分析
本章内容包括统计矩分析的基本原理,统计矩中零阶矩、一阶矩的含义,以及利用统计矩原理估算药物动力学参数。
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●12.1统计矩分析的基本原理
当一定量药物输入机体时,不论是在给药部位或在整个机体内,各个药物分子的滞留时间的长短,均属随机变量。药物的吸收、分布及消除可视为这种随机变量所相应的总体效应,因而药时曲线是某种概率统计曲线,可用药物分子滞留时间的频率或概率加以描述,称为药物动力学的统计矩理论。
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●12.2零阶矩
统计矩分析中零阶矩定义为血药浓度-时间曲线下的总面积。可以使用梯形法加外延方程进行计算。
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●12.3一阶矩
统计矩分析中一阶矩定义为平均滞留时间(MRT),指所有的药物分子滞留在体内的平时时间,也称为平均通过时间或平均逗留时间。MRT表示消除给药剂量63.2%所需要的时间
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●12.4根据统计矩理论估算药物动力学参数
利用统计矩理论估算药物动力学参数,如生物半衰期、清除率和表观分布容积。
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第十三章药物动力学在临床药学中的应用
本章内容包括给药方案设计的理论,根据半衰期设计给药方案,根据平稳血药浓度设计给药方案,根据稳态血药浓度波动设计给药方案,非线性药物动力学给药方案,抗菌药物的给药方案,以及肾功能减退患者给药方案调整理论和治疗药物监测与给药方案个体化。
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●13.1给药方案设计理论
治疗窗口指保证血药浓度达到有效治疗浓度水平以上且不引起毒性反应。对已确定(或已知)有效治疗血药浓度的药物,制定临床给药方案的步骤通常是:第一:根据治疗目的要求和药物的性质,选择最佳给药途径和药物制剂;第二:根据药物治疗指数和药物的半衰期,按药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度,确定最佳给药间隔;第三:根据已知有效治疗血药浓度范围,按药物动力学方法计算最适给药剂量(包括负荷剂量和维持剂量);第四:观察疗效与反应,监测血药浓度,进行安全性和有效性评价与剂量调整,直至获得临床最佳给药方案。
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●13.2根据半衰期设计给药方案
根据药物半衰期的长短可分为超速处置类药物、快速处置类药物、中速处置类药物、慢速处置类药物和极慢速处置类药物。介绍根据半衰期不同设计的给药方案的方式。
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●13.3根据平稳血药浓度设计给药方案
随给药间隔时间延长,稳态血药浓度的波动越大,对治疗窗较窄的药物越容易产生不利的影响,因此,根据平均稳态血药浓度设计临床给药方案,可用于调整给药剂量或给药周期。
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●13.4根据稳态血药浓度波动设计给药方案
首先从MTC到MEC的变化计算出给药的最大间隔τmax,在τmax范围内选择依从性良好的给药时间间隔τ,再根据平稳血药浓度确定维持剂量X0,最后计算负荷剂量。
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●13.5非线性药物动力学给药方案设计
对于具有非线性药物动力学性质的药物,确定每个患者的Km和Vm是设计该类药物给药方案的关键,当患者的Km和Vm确定后,可利用给药达稳态后,消除速率等于给药速率用于调整给药速率或给药剂量。
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●13.6抗菌药物给药方案设计
抗菌药物的给药方案设计应用药物动力学(PK)-药效学(PD)特征进行给药方案的设计。参数主要包括Cmax/MIC、AUC0-24/MIC和T>MIC。然后根据抗菌药物为浓度依赖型抗菌药物或时间依赖型抗菌药物,以及是否存在抗生素后效应进行给药方案的设计。
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●13.7肾功能减退患者给药方案调整
肾功能的强弱决定肾脏排泄药物的能力,对于肾功能不全的患者,清除率Cl降低,生物半衰期t1/2延长,尤其是肾毒性较大和主要经肾排泄的药物,可能出现毒副反应。因此对于肾功能减退的患者,应进行给药方案调整。
给药方案调整主要包括①根据肌酐清除率调整给药方案,如Wagner (瓦格纳)法和Giusti-Hayton (圭斯提-海顿)法,②根据血药浓度调整给药方法,如Ritschel (里奇)一点法与重复一点法。 -
●13.8治疗药物监测与给药方案个体化
疗药物监测是以药物动力学与药效动力学理论为指导,借助现代先进的分析技术与计算机手段,通过对患者血液或其他体液中的药物浓度进行监测,探讨用药过程中药物的吸收、分布、代谢和排泄情况;据此制定个体化给药方案,以提高疗效,避免或减少不良反应,达到最佳治疗效果;同时也为药物过量中毒的诊断以及患者用药的依从性提供重要依据,实现给药方案个体化。
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第十四章新药药动学研究内容
本章内容包括药物动力学在新药研究中的应用,介绍新药临床前药代动力学研究和新药临床药代动力学研究。
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●14.1新药临床前药代动力学研究
讲解化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则,主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求以及生物样品的药物分析方法。
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●14.2新药临床药代动力学研究
讲解化学药物临床药代动力学研究技术指导原则,主要内容包括化学药物临床药代动力学研究技术指导原则的要求、受试药物的选择受试者选择、剂量确定、药时曲线的数据测定和研究报告等。