第一章 免疫学概论

一、免疫学简介
免疫学（immunology）：是研究免疫系统的结构与功能、免疫系统识别抗原后发生免疫应答及其清除抗原的规律，探讨免疫功能的生理与病理机制，以及免疫学在疾病预防、诊断、治疗上应用的一门学科。
1、免疫系统的功能：免疫防御（immunological  defense）：是机体防止病原体入侵和识别清除已入侵的病原体及其他有害物质。若免疫防御功能过低或缺如，可发生免疫缺陷病或易感染；若免疫应答反应过强，也可导致组织损伤或生理功能紊乱，发生超敏性疾病。免疫监视（immunological surveillance）：发现与清除体内因突变发生的肿瘤细胞、微生物寄生的靶细胞及衰老、凋亡细胞。若免疫监视功能低下，可导致肿瘤发生和病毒持续感染。免疫自稳（immunological homeostasis）：通过自身免疫耐受和免疫调节两种形式达到免疫系统的内环境稳定，免疫系统也与神经系统和内分泌系统共同参与机体生理功能平衡的调节。免疫调节功能紊乱或失调，可导致自身免疫性疾病。
2、免疫系统的组成：（1）免疫系统的组成：免疫器官：包括中枢免疫器官（胸腺、骨髓及禽类的法氏囊）和外周免疫器官（脾、淋巴结及粘膜与皮肤相关淋巴组织）。免疫细胞：固有免疫的组成细胞包括单核-巨噬细胞，嗜中性、嗜碱性、嗜酸性粒细胞，NK细胞，NKT细胞等；参与适应性免疫应答的细胞主要有T细胞、B细胞。另外免疫细胞还包括造血干细胞、树突状细胞、肥大细胞、红细胞、血小板等。免疫分子：包括膜型免疫分子（TCR、BCR、CD分子、粘附分子、MHC分子及细胞因子受体）和分泌型分子（免疫球蛋白、补体、细胞因子等）。
3．免疫应答的类型及其特点：免疫应答（immune response）是指机体免疫系统识别和清除抗原的整个过程，根据免疫应答识别的特点、获得形式以及效应机制分为固有性免疫（innate immunity）和适应性免疫（adaptive immunity）。（1）固有性免疫：也称先天性免疫(innate immunity）或非特异性免疫(non-specific immunity），是生物在长期进化中逐渐形成的，是机体防御病原体入侵的第一道防线。参与固有免疫的成分包括有机体屏障结构、单核-巨噬细胞，嗜中性、嗜碱性、嗜酸性粒细胞，树突状细胞，NK细胞，NKT细胞及体液中非特异杀菌物质（如补体）等。固有免疫主要特点：①先天具备，②无需抗原激发，③无免疫记忆，④作用时相早，速度快。（2）适应性免疫：也称获得性免疫（acquired immunity）或特异性免疫(specific immunity），是T及B细胞对特异性抗原（Ag）识别活化后，产生效应细胞或效应分子发挥作用的应答过程。适应性免疫应答可分为三个阶段：①识别抗原阶段：指T细胞和B细胞分别通过TCR和BCR精确识别抗原，其中T细胞识别的抗原必须由抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）来提呈；②活化、增殖阶段：T细胞和B细胞活化、增殖和分化，产生效应细胞（如杀伤性T细胞）、效应分子（如抗体、细胞因子）和记忆细胞；③效应阶段：效应细胞和效应分子对抗原清除。适应性免疫的主要特点：①有特异性，②耐受性，③有记忆性，④后天获得，⑤作用时相晚。
4．免疫性疾病：免疫应答是把双刃剑，适度的免疫应答给机体带来免疫保护作用，免疫应答水平过高、过低或免疫紊乱可导致多种免疫相关性疾病的发生。
5．免疫学的应用  包括免疫诊断、预防、治疗等三方面。
二、免疫学发展简史
免疫学至今经历了经验免疫学时期、科学免疫学时期和现代免疫学三个时期。（一）经验免疫学时期是从公元16世纪中国人种人痘预防天花开始的，18世纪末英国乡村医生Jenner发明接种牛痘预防天花是这个时期最杰出的成就。（二）科学免疫时期是从19世纪70年代Koch和Pasteur对病原菌的不断发现和疫苗的研制及应用开始，19世纪后叶Metchnikoff发现的吞噬细胞首次提出细胞免疫的假说，Behering等发现的抗毒素兴起了体液免疫的研究，Bordet发现的补体揭示了一些参与免疫的未知成分，进入20世纪后Landsdeteiner等有关免疫化学的研究揭示了抗原（Ag）与抗体（Ab）结合特异性的问题，Erhlich提出的抗体产生侧链学说、Burnet提出的克隆选择学说等对解释特异性免疫都起到了重要作用。Glick对鸡腔上囊的研究、Miller对小鼠胸腺的研究及Good对先天性胸腺缺陷患儿的研究等，使人们对免疫系统有了较全面的认识。（三）现代免疫学时期大致为20世纪80年代至今，在免疫学领域有关Ag识别受体及Ab多样性的研究、MHC的研究、各类细胞因子及受体的研究、CD分子的研究、免疫细胞信号转导的研究、单克隆抗体与基因工程抗体的研制等都取得

●1.1免疫学简介

免疫学简介摘要

本知识点主要介绍医学免疫学的研究范畴以及免疫的基本概念、类型、功能和应用。免疫是机体免疫系统识别“自身” 与“非己”抗原物质，并通过免疫应答清除“非己”抗原成分，以维持自身生理稳定的一种功能。免疫系统包括免疫器官、免疫细胞还有免疫分子。免疫系统的功能包括免疫防御、免疫监视和免疫自身稳定。免疫应答可以分为固有免疫和适应性免疫。实践证明，免疫应答大多数情况下对机体有利，能给机体带来保护作用，但有时也会给我们带来危害。免疫学目前主要用于免疫诊断、免疫预防和免疫治疗。

●1.2免疫学发展简史

免疫学发展简史摘要

免疫学的发展大体经过三个时期，即经验免疫学时期、科学免疫学时期和现代免疫学时期。
经验免疫学时期：我国发明了种人痘来预防天花的方法；英国乡村医生Jenner发明种牛痘预防天花则是免疫学发展史上划时代的事件。第二阶段：科学免疫学时期。在这一时期，免疫学上一些重要的理论逐步被建立，比如细胞免疫、体液免疫、免疫耐受、超敏反应等等。以Louis paster发明诸多疫苗进行免疫预防以及Burnet提出克隆选择学说为标志，免疫学的一些基本问题被逐步揭示。现代免疫学的时期：免疫学研究进入分子水平。抗体编码基因、T、B细胞发育、MHC基因/细胞因子基因等等问题发现，促进了免疫学飞速发展。

第二章 免疫器官和组织

免疫器官和组织又称淋巴器官和淋巴组织，免疫器官根据其功能不同又可分为中枢免疫器官和外周免疫器官两类。 
一、中枢免疫器官和组织
中枢免疫器官又称为初级淋巴器官，包括骨髓、胸腺和鸟类的法氏囊(bursa of Fabricius),是各类免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。
1．骨髓（bone marrow）
(1) 骨髓的结构与造血微环境：骨髓分为红骨髓和黄骨髓。红骨髓造血功能强，由造血组织和血窦构成。造血组织主要由基质细胞和造血细胞组成。基质细胞及其所分泌的多种细胞因子与细胞外基质共同构成了造血微环境，造血微环境是造血干细胞(HSC) 发育分化的必要条件。多能造血干细胞在骨髓中增殖分化为髓样祖细胞和淋巴样祖细胞。
(2) 骨髓的功能：①各种血细胞和免疫细胞发生和分化的场所。②是Ｂ细胞、NK细胞发育成熟的场所。③是体液免疫应答发生的场所。
2．胸腺(thymus)
(1) 胸腺的结构：胸腺是T细胞分化、发育、成熟的主要场所。胸腺位于胸骨后、心脏上方，分左右两叶。胸腺实质分若干胸腺小叶，小叶的外层为皮质，内层为髓质。皮质内的细胞主要是未成熟的T细胞（即胸腺细胞），并含有胸腺上皮细胞（thymus epithelial cell,TEC）、巨噬细胞（macrophage,Mф）和树突状细胞（dendritic cell,DC）。髓质内含有大量的TEC和疏散分布的成熟的胸腺细胞、Mo/Mф和DC。髓质内常见有哈氏小体，即胸腺小体。
(2) 胸腺微环境：胸腺实质主要由胸腺细胞和胸腺基质细胞（TSC）组成。TSC构成了决定T细胞分化、增殖和选择性发育的胸腺微环境。而胸腺微环境中胸腺基质细胞主要以分泌细胞因子和胸腺肽及通过细胞间的相互接触，参与胸腺细胞的发育，对T细胞的发育成熟起关键作用。
3． 胸腺的功能：①各T细胞分化成熟的场所；②参与机体的免疫调节；③对于机体自身耐受的建立与维持有一定的作用。
二、外周免疫器官和组织
外周免疫器官又称为次级淋巴器官，是成熟淋巴细胞定居的场所，也是这些淋巴细胞针对外来抗原刺激后启动初次免疫应答的主要部位。它主要包括淋巴结、脾脏和黏膜相关淋巴组织等。
1．淋巴结(lymph nodes)：淋巴结是淋巴细胞定居的场所，其中以T细胞为主。T细胞主要定居于深皮质区也称副皮质区（胸腺依赖区）。Ｂ细胞主要位于浅皮质区（非胸腺依赖区）的淋巴滤泡及髓质的髓索。淋巴结的功能：①淋巴结是T细胞和B细胞定居的场所；②是免疫应答发生的场所；③淋巴结可以参与淋巴细胞再循环；④参与淋巴液中对抗原异物进行过滤和清除。
2．脾脏(spleen)：脾实质分为白髓和红髓，T细胞主要位于白髓中央小动脉周围淋巴鞘（T细胞区）。Ｂ细胞主要位于白髓的淋巴滤泡（Ｂ细胞区）以及红髓的脾索。脾脏的功能：①T细胞和B细胞定居的场所：是各种成熟淋巴细胞定居的场所，其中B细胞占60%，T细胞占40%。②免疫应答发生的场所：脾是机体对血源性抗原产生免疫应答的主要场所。③合成某些生物活性物质：脾可合成及分泌某些重要的物质，如补体等。④参与血液循环中的过滤作用。
3．黏膜免疫系统(mucosal immune system，MIS)或黏膜相关淋巴组织(mucosal associated lymphoid tissue， MALT)：人体黏膜面积大，是病原微生物等抗原性异物入侵机体的主要门户，又因为近50%的淋巴组织位于此处，因此又是发生局部特异性免疫应答的主要部位。主要包括肠相关淋巴组织、鼻相关淋巴组织和支气管相关淋巴组织等。
MALT的功能：①参与黏膜局部免疫应答，MALT在肠道、呼吸道及泌尿生殖道构成了一道免疫屏障，是参与局部特异性免疫应答的主要部位；②产生sIgA，B细胞在粘膜局部受抗原刺激后所产生的大量sIgA，经粘膜上皮分泌至粘膜表面，成为粘膜局部抵御病原微生物感染的主要机制。
三、淋巴细胞归巢与再循环
1．淋巴细胞归巢：成熟淋巴细胞离开中枢淋巴器官后，经血循环趋向性迁移并定居在外周淋巴器官或组织的特定区域，称为淋巴细胞归巢（Lymphocyte homing）。淋巴细胞归巢过程的分子基础是淋巴细胞表面的归巢受体与各组织、器官血管内皮细胞粘附分子的相互作用。
2．淋巴细胞再循环：淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程称为淋巴细胞再循环（Lymphocyte recirculation）。意义：①通过淋巴细胞再循环，使体内淋巴细胞在外周免疫器官和组织的分布更趋合理；② 带有各种抗原特异性受体的T、B细胞，通过再循环可增加其与抗原及APC的接触机会，从而产生初次免疫应答和再次免疫应答；③有些部位的淋巴细胞接受抗原刺激后，通过淋巴细胞再循环仍可回到原来的部位，在那里发挥效应淋巴细胞的作用；④通过淋巴细胞再循环，使全身淋巴器官和淋巴组织相互

●2.1免疫器官和组织

免疫器官和组织摘要

免疫系统包括免疫器官、免疫细胞和免疫分子。按照发生和功能不同，免疫器官可分为中枢免疫器官和外周免疫器官。中枢免疫器官是免疫细胞发育成熟的地方，包括胸腺和骨髓，在鸟类还有法氏囊。外周免疫器官是免疫细胞定居的地方和免疫应答发生的场所，主要包括淋巴结、脾脏和黏膜相关淋巴组织等。粘膜相关淋巴组织主要产生sIgA抗体。

●2.2淋巴细胞归巢和再循环

淋巴细胞归巢与再循环-摘要
1．淋巴细胞归巢：成熟淋巴细胞离开中枢淋巴器官后，经血循环趋向性迁移并定居在外周淋巴器官或组织的特定区域，称为淋巴细胞归巢（Lymphocyte homing）。
2．淋巴细胞再循环：是指定居在外周器官中的淋巴细胞由输出淋巴管经淋巴干、胸导管或右淋巴导管进入血液循环；经血液循环到达外周免疫器官后，穿越HEV，重新分布于全身淋巴器官和组织的反复循环过程。

第三章 抗原

抗原是指能启动、激活和诱导免疫应答，产生免疫应答效应产物（抗体或致敏性淋巴细胞），并能与免疫效应产物结合的物质。抗原的两大基本特性是免疫原性和抗原性，免疫原性（immunogenicity），即抗原刺激机体产生免疫应答，诱导产生抗体或致敏淋巴细胞的能力；抗原性（antigenicity），即抗原与其诱导产生的抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合的能力。只有抗原性而没有免疫原性的物质称为半抗原，半抗原偶联到载体上可变成完全抗原，称为半抗原-载体效应。半抗原-载体效应与许多临床疾病密切相关，临床常见的青霉素过敏也是一种半抗原-载体效应。
指抗原诱导特异性免疫应答及与免疫应答产物发生反应所显示的专一性。抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，称为抗原表位。T细胞表位都是线性表位，可以位于抗原的任何位置；而B细胞表位既可以是线性表位，也可是构象表位，一般位于抗原表面。不同抗原之间可能含有的相同或相似的抗原表位，称为共同抗原表位，对具有相同和相似抗原表位的不同抗原的反应称为交叉反应。共同抗原表位和交叉反应的理论可以帮助我们理解一些临床疾病的发病机制，如链球菌感染与风湿性心脏病的发病机制。
影响抗原免疫原性的因素有三方面：抗原分子的理化性质，宿主的特性和抗原进入体内的方式。抗原分子的理化性质包括异物性、化学性质、分子量、分子结构、分子构象物理状态和易接近性；宿主方面的因素包括遗传因素，主要受MHC控制，年龄、性别与健康状态；抗原进入机体方式包括抗原进入机体的数量、途径、次数、两次免疫的间隔时间及免疫佐剂应用及免疫途径。
根据诱生抗体是否需要Th细胞参与分为TD-Ag和TI-Ag，TD-Ag多为蛋白质，刺激B细胞产生抗体时需要T细胞辅助，TI-Ag多为多糖类抗原，刺激B细胞产生抗体时无需T细胞辅助。根据抗原与机体的亲缘关系分为异嗜性抗原、异种抗原、同种异型抗原、自身抗原和独特型抗原，异嗜性抗原是一类与种属无关，存在于不同种系生物间的共同抗原，与临床疾病密切相关。

●3.1抗原的概念及其基本特征

抗原是指能启动、激活和诱导免疫应答，产生免疫应答效应产物（抗体或致敏性淋巴细胞），并能与免疫效应产物结合的物质。抗原的两大基本特性是免疫原性和抗原性，只有抗原性而没有免疫原性的物质称为半抗原，半抗原偶联到载体上可变成完全抗原，称为半抗原-载体效应。

●3.2抗原特异性及抗原表位

抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，称为抗原表位。T细胞表位都是线性表位，可以位于抗原的任何位置；而B细胞表位既可以是线性表位，也可是构象表位，一般位于抗原表面。不同抗原之间可能含有的相同或相似的抗原表位，称为共同抗原表位，对具有相同和相似抗原表位的不同抗原的反应称为交叉反应。

●3.3影响抗原免疫原性的因素

影响抗原免疫原性的因素有三方面：抗原分子的理化性质，宿主的特性和抗原进入体内的方式。抗原分子的理化性质包括异物性、化学性质、分子量、分子结构、分子构象物理状态和易接近性；宿主方面的因素包括遗传因素，主要受MHC控制，年龄、性别与健康状态；抗原进入机体方式包括抗原进入机体的数量、途径、次数、两次免疫的间隔时间及免疫佐剂应用及免疫途径。

●3.4抗原的种类

根据诱生抗体是否需要Th细胞参与分为TD-Ag和TI-Ag，TD-Ag多为蛋白质，刺激B细胞产生抗体时需要T细胞辅助，TI-Ag多为多糖类抗原，刺激B细胞产生抗体时无需T细胞辅助。根据抗原与机体的亲缘关系分为异嗜性抗原、异种抗原、同种异型抗原、自身抗原和独特型抗原，异嗜性抗原是一类与种属无关，存在于不同种系生物间的共同抗原，与临床疾病密切相关。

第四章 抗体

Ab是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的，能与相应抗原特异性结合的免疫球蛋白；Ig是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。抗体是分泌型Ig，BCR是膜型Ig。Ab的结构是由两条重链和两条轻链构成的一个大“Y”字型结构，分为可变区和恒定区两大部分。可变区中的HVR（CDR）是与抗原表位发生特异性结合的部位。同一种属，同一类别的免疫球蛋白恒定区相同，这种特性为免疫标记技术提供方便。
抗体的功能分为可变区功能和恒定区功能两大部分。可变区的功能是结合抗原发挥中和作用，可介导体内的多种效应（如中和毒素，阻断病原体入侵等免疫防御功能），体外可用于凝集反应、沉淀反应、免疫标记技术等检测技术。B细胞表面的膜型的IgM和IgG构成B细胞抗原受体BCR，特异性识别抗原分子，刺激B细胞活化；恒定区可以激活补体，导致靶细胞的裂解，可结合Fc受体，分别发挥调理作用，ADCC作用，介导Ig通过胎盘和粘膜，还可介导I型超敏反应的发生。
Ig分为IgG、IgM、IgA、IgE和IgD五大类。IgG是血清和胞外液中含量最高的抗体，也是再次应答的主要抗体，是抗感染的“主力军”，是唯一能够通过胎盘屏障的抗体；IgM有膜型和分泌型两种，膜型IgM构成BCR，分泌型IgM为五聚体，是分子量最大的Ig，是天然的血型抗体，是个体发育和受抗原刺激后最早合成和分泌的抗体，是抗感染的“先头部队”；分泌型IgA为二聚体，主要存在于胃肠道和呼吸道分泌液、初乳、唾液和泪液中，参与黏膜局部免疫，是抗感染的“边防军”；IgE是血清含量最少的Ig，介导I型超敏反应；mIgD构成BCR，是B细胞成熟的标志。

●4.1抗体的概念及基本结构

Ab是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的，能与相应抗原特异性结合的免疫球蛋白；Ig是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。抗体是分泌型Ig，BCR是膜型Ig；Ab的结构是由两条重链和两条轻链构成的一个大“Y”字型结构，分为可变区和恒定区两大部分。可变区中的HVR（CDR）是与抗原表位发生特异性结合的部位。

●4.2抗体的功能

抗体的功能分为可变区功能和恒定区功能两大部分。可变区的功能是结合抗原发挥中和作用，可介导体内的多种效应（如中和毒素，阻断病原体入侵等免疫防御功能），体外可用于凝集反应、沉淀反应、免疫标记技术等检测技术。B细胞表面的膜型的IgM和IgG构成B细胞抗原受体BCR，特异性识别抗原分子，刺激B细胞活化；恒定区可以激活补体，结合Fc受体，介导Ig通过胎盘和粘膜。

●4.3各类免疫球蛋白的特性与功能

IgG是血清和胞外液中含量最高的抗体，也是再次应答的主要抗体，是抗感染的“主力军”，是唯一能够通过胎盘屏障的抗体；IgM有膜型和分泌型两种，膜型IgM构成BCR，分泌型IgM为五聚体，是分子量最大的Ig，是天然的血型抗体，是个体发育和受抗原刺激后最早合成和分泌的抗体，是抗感染的“先头部队”；分泌型IgA为二聚体，主要存在于胃肠道和呼吸道分泌液、初乳、唾液和泪液中，参与黏膜局部免疫，是抗感染的“边防军”；IgE是血清含量最少的Ig，介导I型超敏反应；mIgD构成BCR，是B细胞成熟的标志。

第五章 补体系统

补体是广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的一组具有精密调控机制的蛋白质反应系统，包括30余种组分，故称补体系统；补体均为糖蛋白；多数补体成分对热不稳定，经56℃温育30min即灭活；室温下也很快失活；紫外线照射，机械震荡或某些添加剂均可使补体失活。约90%的血浆补体成分由肝细胞合成；炎症病灶中巨噬细胞是补体的主要来源。补体成分中C3含量最多；正常生理情况下，补体以非活化形式存在。
依据起始顺序的不同补体的激活分为经典途径、旁路途径和MBL途径，三条途径拥有共同的末端通路，就是都可以形成攻膜复合物（MAC），导致靶细胞裂解。经典途径的激活物是IgG或IgM与抗原结合所形成的免疫复合物，活化过程是C1识别免IC形成活化的C1s，活化的C1s依次酶解C4和C2，形成C3转化酶（C4b2a）和C5转化酶（C4b2a3b），C5转化酶裂解C5进入共同的末端通路，C5转化酶的作用是裂解C5，产生C5b，C5b和后续成分C6-C9结合形成攻膜复合物（membrane attack complex ，MAC），MAC的效应是破坏局部磷脂双层形成“渗漏斑”；形成穿膜的亲水性孔道，导致细胞裂解。旁路途径的激活物是细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖等，其主要作用是为补体的活化提供一个有利的接触界面，活化过程是体内C3自发裂解产生的C3b与B因子结合，B因子被D因子裂解形成旁路途径的起始C3转化酶C3bBb，C3bBb极不稳定，备解素（P因子）可与之结合，使其稳定，进而裂解C3生成C3b；C3b与C3bBb结合形成C5 转化酶C3bBb3b，进入共同的末端通路。MBL激活途径的激活物是病原体表面的糖结构，如半乳糖或甘露糖，活化过程为MBL病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖残基结合，构型发生改变，激活MASP2，裂解C4、C2形成类似经典途径的C3转化酶C4b2a，进而激活后续补体成分；激活MASP1，MASP1则可直接裂解C3生成C3b，形成旁路途径C3转化酶C3bBb参与并加强旁路途径正反馈环路。
补体活化的生物学功能，包括MAC介导的细胞毒作用，导致靶细胞裂解，参与宿主抗细菌、抗病毒防御机制、机体抗肿瘤免疫效应机制，以及补体活化片段介导的调理作用，炎症介质作用和清除免疫复合物作用。补体的病理生理学意义在于补体是机体抗感染防御的主要机制，参与适应性免疫应答，与血液中的凝血、纤溶、激肽系统间存在着十分密切的相互影响及相互调节关系。

●5.1补体概述

补体是广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的一组具有精密调控机制的蛋白质反应系统，包括30余种组分，故称补体系统；补体均为糖蛋白；多数补体成分对热不稳定，经56℃温育30min即灭活；室温下也很快失活；紫外线照射，机械震荡或某些添加剂均可使补体失活。约90%的血浆补体成分由肝细胞合成；炎症病灶中巨噬细胞是补体的主要来源。补体成分中C3含量最多；正常生理情况下，补体以非活化形式存在。

●5.2补体的激活

依据起始顺序的不同补体的激活分为经典途径、旁路途径和MBL途径，三条途径拥有共同的末端通路，就是都可以形成攻膜复合物（MAC），导致靶细胞裂解。掌握每一条途径的激活物，活化过程，激活过程中产生的C3转化酶和C5转化酶，还有最后共同的末端通路攻膜复合物的形成，以及每条通路的特点和生物学意义。

●5.3补体的生物学意义

补体活化的生物学功能，包括MAC介导的细胞毒作用，导致靶细胞裂解，参与宿主抗细菌、抗病毒防御机制、机体抗肿瘤免疫效应机制，以及补体活化片段介导的调理作用，炎症介质作用和清除免疫复合物作用。补体的病理生理学意义在于补体是机体抗感染防御的主要机制，参与适应性免疫应答，与血液中的凝血、纤溶、激肽系统间存在着十分密切的相互影响及相互调节关系。

第六章 细胞因子

细胞因子（cytokine）是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。
细胞因子的共同特点包括：1．多为小分子（8-10kD）多肽；2．在较低浓度下即有生物学活性；3．通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应；4．以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用；5．具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性。
根据结构和功能，细胞因子可分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子家族、集落刺激因子、趋化因子和生长因子等多种类型。1．白细胞介素(interleukin，IL)：最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥调节作用的细胞因子，后来发现许多IL除白细胞外，其他细胞也可产生白细胞介素；除白细胞外，白细胞介素也作用于其他的靶细胞。2．干扰素(interferon，IFN)家族：最早发现的细胞因子，具有干扰病毒感染和复制的能力。根据其来源和理化性质，干扰素可分为Ⅰ型和Ⅱ型干扰素：Ⅰ型干扰素包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-ω和IFN-κ，IFN-α主要由浆细胞样树突状细胞，淋巴细胞，单核-巨噬细胞产生，其主要功能是抗病毒，免疫调节，促进MHC Ⅰ类分子和Ⅱ类分子的表达；IFN-β主要由成纤维细胞产生，有抗病毒，抗细胞增殖，免疫调节，促进MHC Ⅰ类分子和Ⅱ类分子的表达的作用；Ⅱ型干扰素即IFN-γ，由活化T细胞和NK细胞产生，具有激活巨噬细胞，抗病毒，促进MHC分子表达和抗原提呈，诱导Th1细胞分化，抑制Th2细胞分化的功能。3．肿瘤坏死因子超家族：肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是在1975年发现的一种能使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子，分为TNF-α和淋巴毒素(lymphotoxin，LT)，肿瘤坏死因子在调节适应性免疫、杀伤靶细胞和诱导细胞凋亡等过程中发挥重要作用。4．集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）：指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子。目前发现的集落刺激因子有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。此外，红细胞生成素（EPO）、干细胞因子（SCF）和血小板生成素（TPO）等也是集落刺激因子。5．趋化因子家族（chemokine）：趋化因子根据结构特征和功能分为4种亚家族：①CC亚家族：此类趋化因子的近氨基端有2个相邻的半胱氨酸（CC），如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），对单核细胞、T淋巴细胞、嗜碱性细胞和树突状细胞有趋化和激活作用。②CXC亚家族：此类趋化因子的氨基端有CXC基序，如IL-18可趋化多形核白细胞。③C亚家族：此类趋化因子的近氨基端只有一个半胱氨酸（C），如淋巴细胞趋化蛋白对T淋巴细胞、NK细胞和树突状细胞有趋化作用。④CX3C亚家族：此类趋化因子的近氨基端有一个半胱氨酸-3个其他任意氨基酸-半胱氨酸序列。6．生长因子：如转化生长因子-β（TGF-β）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）等。
细胞因子通过结合特异性的细胞因子受体发挥生物学作用。细胞因子受体均为跨膜分子，由胞膜外区、跨膜区和胞质区组成。细胞因子在调节固有免疫应答、适应性免疫应答、刺激造血、诱导细胞凋亡、直接杀伤靶细胞和促进损伤组织的修复等方面发挥着重要作用。

●6.1细胞因子的概念和共同特点

细胞因子( Cytokine, ck) 是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答。抗原等刺激细胞活化后，产生并分泌细胞因子，细胞因子与靶细胞表面相应受体结合，从而发挥生物学效应。
细胞因子的共同特点：
○1化学本质多为小分子多肽或可溶性糖蛋白（8-30kD)，多为单体
○2合成与分泌 短暂且具有自限性
○3高效性
○4细胞因子的作用方式：自分泌、旁分泌、内分泌
细胞因子的功能特点：
（1）多效性（pleiotropy）：一种细胞因子作用于不同的靶细胞，产生不同的生物学效应
（2）重叠性（redundancy）：几种不同的细胞因子可作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应
（3）协同性（synergy）：一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能
（4）拮抗性（antagonism）：一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能
（5）网络性（Network）：具有不同生物学效应的细胞因子间相互刺激、彼此约束，形成细胞因子网络，调节免疫应答，维持免疫系统的稳态平衡。

●6.2细胞因子的分类及生物学作用

根据结构和功能，将其分为六大类：
白细胞介素 Interleukin, IL
集落刺激因子 Colony stimulating factor, CSF
干扰素 Interferon, IFN
肿瘤坏死因子 Tumor necrosis factor, TNF
生长因子 Growth factor, GF
趋化因子 Chemokine

(1) 白细胞介素（Interleukin，IL）：最初发现由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子，故命名为白细胞介素。
(2) 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）：指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化的细胞因子。
(3) 干扰素(interferon，IFN)，最早发现的CK，具有干扰病毒感染和复制的能力。
(4) 肿瘤坏死因子超家族（ tumor necrosis factor, TNF）一种能使肿瘤组织坏死的细胞因子。
(5) 趋化因子（Chemokine）由多种细胞分泌的对不同细胞具有趋化作用的细胞因子。
(6) 生长因子（growth factor, GF ）顾名思义对细胞生长起调节作用的细胞因子。

第七章 白细胞分化抗原和黏附分子

免疫应答过程有赖于免疫系统中细胞间的相互作用，包括细胞间直接接触和通过分泌细胞因子或其他活性分子介导的作用。免疫细胞之间相互识别的物质基础是细胞表面功能分子，包括细胞表面的多种抗原、受体和其他分子。有些细胞表面功能分子通常也称为细胞表面标记（cell surface marker）。
白细胞分化抗原 是指在血细胞分化成熟为不同谱系、分化不同阶段以及细胞活化中，出现或消失的细胞表面标志分子。
CD又称为分化群，是以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原，其编码基因及其分子表达的细胞均鉴定明确者，统称为CD分子。
1．与T细胞、B细胞活化有关的CD分子：CD3参与TCR信号转导，CD4和CD8辅助TCR识别抗原并参与细胞活化的信号转导；CD79a和CD79b参与BCR的信号转导，CD19/CD21/CD81复合物辅助BCR识别抗原参与信号转导；T细胞（CD40L）-B细胞（CD40），T细胞（CD28、CTLA-4）-APC（CD80、CD86），参与T细胞活化以及T-B细胞间协作。
2．与NK细胞有关的CD分子：CD94、CD158~CD161、CD226、CD134、CD335~CD337等，调节NK细胞杀伤活性，参与信号转导。
3．与调理吞噬、ADCC和超敏反应有关的CD分子：补体受体CR1~CR4（分别为CD35、CD21、CD11b/CD18和CD11c/CD18），参与调理吞噬，活化免疫细胞。IgGFc受体（CD64、CD32、CD16）、IgAFc受体（CD89）和IgEFc受体（FcεRI、CD23）参与调理吞噬、ADCC和超敏反应。
4．归巢受体和地址素：白细胞（LFA-1即CD11a/CD18）-内皮细胞（ICAM-1/CD54）。初始T细胞（L-选择素）-高内皮静脉（CD34等），参与淋巴细胞再循环和炎症反应。
细胞黏附分子：是指众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子的统称。黏附分子以配体-受体相对应的形式发挥作用，参与细胞的识别与活化、信号转导、细胞的增殖与分化、细胞的伸展与移动等。主要分类：（1）整合素家族：属于黏附分子重要成员，主要介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞得以附着成整体。整合素家族成员还介导白细胞与血管内皮细胞等细胞间的黏附。（2）选择素家族（selectin family）：成员有L-选择素、P-选择素和E-选择素，在白细胞与内皮细胞黏附，炎症发生，以及淋巴细胞归巢中发挥重要作用。
黏附分子是免疫细胞识别过程中辅助受体和协同刺激或抑制信号，参与APC呈递抗原，抗原的识别、免疫细胞间相互协作、CTL杀伤靶细胞等功能。介导炎症反应中白细胞与血管内皮细胞黏附，对于白细胞穿出血管内皮细胞到炎症部位发挥关键作用。淋巴细胞上的归巢受体与血管内皮细胞上的地址素相互黏附，使淋巴细胞向外周淋巴器官、皮肤炎症部位以及黏膜相关淋巴组织回归。

●7.1白细胞分化抗原和黏附分子

一、人类白细胞分化抗原的概念
白细胞分化抗原（leukocyte differentiation antigen，LDA）：指血细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。
二、CD的概念
CD（cluster of differentiation）：是指应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为同一个分化群。1982年至今（统计至2010年10月）已先后举行了九次人类白细胞分化抗原国际协作组会议，共命名了363种CD分子及其单克隆抗体，截至目前为止CD分子流水序号排至363。

●7.2黏附分子的概念和分类

1. 细胞黏附分子（Cellular-adhesion molecules CAM）：介导细胞间或细胞与细胞外基质（ECM）间相互结合的分子。作用方式：受体-配体结合。
功能：介导细胞与细胞间，细胞与基质间，细胞-基质-细胞间黏附、识别、活化和信号传导、增殖与分化、伸展与移动，参与机体免疫应答、炎症反应、凝血、肿瘤转移及创伤愈合等多种病理生理过程。

2. 黏附分子的分类 根据结构特点分为以下家族：
选择素家族：按照表达分布的不同分为三大类：表达于白细胞表面的为L-selectin (CD62L)，表达于血小板、巨核细胞表面的为P-selectin（CD62P），表达于内皮细胞表面的为E-selectin（CD62E）。
整合素家族：参与白细胞与血管内皮细胞之间的黏附，介导牢固黏附。
免疫球蛋白超家族：主要介导APC与T细胞，T细胞与B细胞，T细胞与靶细胞之间的识别与活化，参与T、B细胞活化与效应发挥的过程。

●7.3黏附分子的功能

1. 黏附分子参与免疫细胞之间的相互作用与活化：大多数属于免疫球蛋白超家族成员，还有整合素家族成员，通过与相应配体的识别和结合完成抗原肽识别及T细胞活化
2. 介导炎症过程中白细胞和血管内皮细胞的黏附：首先E选择素参与疏松黏附，接着细胞因子及其受体传递信号，黏附分子及其配体表达上调，然后选择素分子参与介导牢固黏附。
3. 参与淋巴细胞归巢。需要选择素、细胞因子及其受体、整合素分子的参与，介导淋巴细胞由高内皮小静脉进入到淋巴结中。

第八章 主要组织相容性复合体

主要组织相容性复合体（MHC）：是编码主要组织相容性抗原的基因群，这群基因彼此紧密连锁，位于同一条染色体上。小鼠MHC称为H-2复合体；人的MHC称为HLA复合体，其产物称为HLA分子或HLA抗原。
MHC由Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类基因组成，具有多基因特性。具体表达产物如下：
1．经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因：HLA基因位于人第6号染色体，经典的HLAⅠ类基因（HLAⅠa基因）包括A、B、C三个基因座位（分别编码相应Ⅰ类分子的α链）；经典的HLAⅡ类基因包括DP、DQ和DR三个亚区，每一亚区又包括A、B基因座位，分别编码Ⅱ类分子的α链和β链。
2．Ⅰ类、Ⅱ类基因的表达产物：经典的HLAⅠ类分子由α链和β2-m组成，α链由经典的Ｉ类基因编码，β2-m由第15号染色体编码。I类分子α链胞外段有三个结构域α1、α2、α3，远膜端的两个结构域α1和α2构成抗原结合槽。HLAⅠ类分子分布于所有有核细胞的表面。经典Ⅱ类分子由α链和β链组成，由经典的HLAⅡ类基因编码。Ⅱ类分子α链和β链各有两个胞外结构域α1、α2、β1、β2，其中α1和β1共同形成抗原结合槽。HLAⅡ类分子仅表达于淋巴组织中的某些细胞表面，如专职的APC、胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面。
3．免疫功能相关基因：⑴血清补体成分编码基因：此类基因属于经典的Ⅲ类基因，位于HLA复合体中部的Ⅲ类基因区，编码产物为C4B、C4A、Bf和C2等。⑵抗原加工提呈相关基因：①蛋白酶体β亚单位基因，其产物构成蛋白酶体β亚单位，参与内源性抗原的酶解；②抗原加工相关转运物基因，其产物是TAP，参与内源性抗原的转运；③HLA-DM基因，产物是HLA-DM分子，参与外源性抗原的加工提呈；④HLA-DO基因，产物是HLA-DO分子，是HLA-DM的负向调控蛋白；⑤TAP相关蛋白基因，其产物是tapasin，参与I类分子在内质网的装配和内源性抗原的加工提呈。⑶非经典的I类基因：①HLA-E，其产物HLA-E分子，表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达，可能参与病毒的免疫逃逸和母胎免疫耐受；②HLA-G，产物HLA-G分子；主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，在母胎耐受中发挥作用。⑷炎症相关基因：①肿瘤坏死因子基因家族，其产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答；②转录调节基因，产物参与调节转录因子NF-κB的活性；③MHCⅠ类相关基因（MIC）家族，产物MIC是NK细胞及活性受体NKG2D的配体，不同的MICA等位基因在启动NK杀伤活性上可能存在差异；④热休克蛋白基因家族，其产物参与炎症反应，并作为分子伴侣参与内源性抗原的加工和提呈。
MHC的多态性指一个基因座位上存在多个等位基因，系一群体概念，即群体中不同个体可拥有不同的等位基因。生物学意义：群体水平上赋予人类的生存优势。连锁不平衡和单体型：连锁不平衡指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。单体型指的是染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。
MHC分子与抗原肽的相互作用的分子基础为抗原肽上和MHC分子结合的特定部位，称为锚定位；抗原肽中锚定位上的氨基酸残基称为锚定残基。相互作用的特点：专一性与包容性。 
MHC的生物学功能为一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答：T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别；被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身；MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者；MHC参与构成种群基因结构的异质性。二、作为调节分子参与固有免疫应答：经典的Ⅲ类基因为补体成分编码，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生；非经典I类基因和MICA基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性；炎症相关基因参与启动和调控炎症反应。
HLA与临床医学密切相关，包括：HLA与器官移植；HLA异常表达和临床疾病；HLA与疾病关联；HLA与亲子鉴定和法医学。

●8.1MHC和HLA的概念

MHC和HLA的概念
与组织相容性相关的即组织相容性抗原（histocompatibility antigen）或移植抗原（transplantation antigen）：引起移植排斥反应的抗原。在哺乳动物中具有复杂的组织相容性抗原，统称组织相容性抗原系统。能诱导强烈而迅速排斥反应的，并在移植排斥中起决定性作用的抗原，称为主要组织相容性抗原。
编码主要组织相容性抗原的基因群即主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex，MHC)：是一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。
人类主要组织相容性抗原通常称为人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）（PPT10）
人类MHC即编码HLA的基因称为HLA基因复合体，对应的编码产物（抗原）称为HLA分子。
MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥，主要在于其产物提呈抗原肽而激活T细胞，在启动特异性免疫应答中起重要作用

●8.2HLA I类和HLA II类分子的组织分布、结构及功能

HLA I类和HLA II类分子的组织分布、结构及功能
（1）HLA I类分子的结构：I类分子重链（α链）胞外段有3个结构域（α1、α2、α3），轻链为β2m微球蛋白：
肽结合区：由α1 +α2结构域构成功能区，结合特异性抗原肽
Ig样区：由α3与β2m组成
α3：与IgC区有同源性，是HLA-I类分子与CD8分子结合的部位
β2m与重链相互作用，对维持HLA I类分子天然构型的稳定及其表达具有重要意义
广泛分布于人体所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。在外周血白细胞、淋巴结和脾脏中的淋巴细胞上密度最高。在神经细胞，成熟红细胞和滋养层细胞表面不表达
（2）HLA II类分子的结构，II类分子的α、β链各有两个胞外结构域（α1、α2；β1、β2）
肽结合区：α1+β1 结合抗原肽
Ig样区： α2+β2 β2与CD4分子结合
主要表达分布于B淋巴细胞、单核-巨噬细胞、树突状细胞等APC、胸腺上皮细胞及活化的T细胞表面

●8.3HLA分子的功能

1，作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答；
2，作为调节分子参与固有免疫应答
第一，作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答。
将从以下四个角度展开：
1、参与T细胞在胸腺中的选择和分化
2、MHC限制性（T细胞激活）：T细胞通过TCR对抗原肽和MHC分子完成双重识别即T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽，进而激活T细胞，参与适应性免疫应答
3、决定疾病易感性的个体差异：
4. 参与构成种群基因结构的异质性：群体中经典MHC分子具有极其丰富的多样性，那不同的MHC分子加工提呈的抗原肽往往不同
第二：作为调节分子参与固有免疫应答
HLA中的免疫功能相关基因参与对固有免疫应答的调控

第九章 B淋巴细胞

B细胞是在骨髓里发育成熟的，从祖B细胞：到前B细胞：再到未成熟B细胞，未成熟B细胞要进行阴性选择，获得自身免疫耐受性，最终发育为只识别异物的成熟B细胞。成熟B细胞迁移出骨髓，定居到外周淋巴器官中，等待接受接触抗原的刺激，然后活化、增殖、分化为浆细胞和记忆性B细胞。
编码BCR的基因群在胚系阶段是分隔的, 包括编码可变区的基因片段V、D、 J。和编码恒定区的基因片段C。在淋巴细胞的发育过程中，通过基因片段的重排，先形成可变区V（D）J的片段连接，再重排上恒定区C基因片段后，最后形成完整的可编码BCR的基因。通过等位排斥和同种型排斥我们体内每一个B细胞表面只有一种BCR。BCR多样性的产生机制包括组合造成的多样性、连接造成的多样性、受体编辑和体细胞高频突变。
BCR复合物是B细胞表面最重要的分子，其中免疫球蛋白特异性识别和结合抗原，为B细胞活化提供第一信号。Ig/Ig把B细胞结合了抗原的信号转导入细胞内。辅助受体CD19/ CD21/ CD81辅助B细胞识别抗原。CD40与T细胞表面的CD40L结合后， 为B细胞提供第二活化信号。B7与T 细胞表面的CD28结合后，为T 细胞活化提供第二信号。
根据是否表达CD5分子，可以把B细胞分成B-1细胞和B-2细胞两个亚群。其中B-1细胞表面表达CD5分子，主要产生低亲和力的IgM，参与固有免疫应答。相反的，B-2细胞表面不表达CD5分子，即为通常所指的B 细胞，主要参与特异性免疫应答。B1细胞具有自我更新的能力。B1细胞识别的抗原主要是碳水化合物，比如细菌多糖等。B1细胞对抗原应答时不需要Th的辅助，也不会发生免疫球蛋白的类别转换和体细胞高频突变，因此B1细胞只能合成分泌低亲合力的IgM类抗体。B1细胞在蛋白质的应答中无重要作用。B1细胞即使不接受抗原刺激，也可自发产生多反应性的抗细菌多糖抗体，抵抗微生物的感染。B1细胞参与自身免疫病的发生。

●9.1BCR的胚系基因结构及重排

B细胞是在骨髓里发育成熟的，编码BCR的基因群在胚系阶段是分隔的, 包括编码可变区的基因片段V、D、 J。和编码恒定区的基因片段C。在淋巴细胞的发育过程中，通过基因片段的重排，先形成可变区V（D）J的片段连接，再重排上恒定区C基因片段后，最后形成完整的可编码BCR的基因。通过等位排斥和同种型排斥我们体内每一个B细胞表面只有一种BCR。

●9.2BCR多样性产生的机制

BCR多样性的产生机制包括组合造成的多样性、连接造成的多样性、受体编辑和体细胞高频突变。
组合多样性：数量众多的V 区基因片段，在V、（D）、J 基因片段重排时，只是从众多的基因片段中随机取用了其中的1 个。重链排完之后还要排轻链。轻链的Vκ和Vλ的组合种类分别又有200 种和120 种。最后还要加上恒定区的C 基因片段，C 基因片段有9个。所以最后编码的BCR的种类多得不可数。
连接多样性。从众多的基因片段中随机选出的基因片段在进行连接的时候，也并不完全准确，可以替换、丢失或者是加入核苷酸，从而进一步增加了BCR的多样性。
受体编辑：一些完成基因重排，并且成功表达BCR即mIgM的B细胞，识别自身抗原后没有被克隆清除，而是发生了RAG基因重新活化，RAG基因重新活化后编码重组激活酶，重组激活酶可以使轻链的V-J再次重排，这样就合成了新的轻链，新的轻链替代自身反应性轻链，从而使BCR获得了新的特异性。
体细胞高频突变：体细胞高频突变发生在外周淋巴器官。在已完成基因重排的基础上，成熟B细胞在外周淋巴器官的生发中心会接受到抗原刺激，这时编码V区CDR部位的基因序列发生碱基的点突变。突变后形成了新的BCR，新的BCR可以高亲合力结合抗原。最后也可以保证浆细胞合成高亲合力的抗体，以引起更有效的免疫应答。这是抗体亲和力成熟的机制。

●9.3B细胞在中枢免疫器官中的发育分化

B细胞是在骨髓里发育成熟的，从祖B细胞：到前B细胞：再到未成熟B细胞，未成熟B细胞要进行阴性选择，获得自身免疫耐受性，最终发育为只识别异物的成熟B细胞。在骨髓里B细胞的分化发育不受抗原影响，称为抗原非依赖期。成熟B细胞迁移出骨髓，定居到外周淋巴器官中，等待接受接触抗原的刺激，然后活化、增殖、分化为浆细胞和记忆性B细胞，这个称为抗原依赖期。

●9.4B细胞的表面分子

BCR复合物是B细胞表面最重要的分子，其中免疫球蛋白特异性识别和结合抗原，为B细胞活化提供第一信号。Ig/Ig把B细胞结合了抗原的信号转导入细胞内。辅助受体CD19/ CD21/ CD81辅助B细胞识别抗原。CD40与T细胞表面的CD40L结合后， 为B细胞提供第二活化信号。B7与T 细胞表面的CD28结合后，为T 细胞活化提供第二信号。

●9.5B淋巴细胞的分类及功能

根据是否表达CD5分子，可以把B细胞分成B-1细胞和B-2细胞两个亚群。其中B-1细胞表面表达CD5分子，主要产生低亲和力的IgM，参与固有免疫应答。相反的，B-2细胞表面不表达CD5分子，即为通常所指的B 细胞，主要参与特异性免疫应答。B1细胞具有自我更新的能力。B1细胞识别的抗原主要是碳水化合物，比如细菌多糖等。B1细胞对抗原应答时不需要Th的辅助，也不会发生免疫球蛋白的类别转换和体细胞高频突变，因此B1细胞只能合成分泌低亲合力的IgM类抗体。B1细胞在蛋白质的应答中无重要作用。B1细胞即使不接受抗原刺激，也可自发产生多反应性的抗细菌多糖抗体，抵抗微生物的感染。B1细胞参与自身免疫病的发生。

第十章 T淋巴细胞

T细胞是在胸腺里发育成熟的，从淋巴样干细胞到祖T细胞再到前T细胞，经历TCR的基因重排到未成熟T细胞，再分别经历阳性选择获得自身MHC 的限制性和经历阴性选择获得中枢免疫耐受，最终发育成熟。发育成熟的T细胞迁移出胸腺，定居到外周淋巴器官中，等待接受接触抗原的刺激，然后活化、增殖、分化为不同功能的T细胞后，发挥相应的免疫效应。
TCR-CD3复合物是T细胞表面最重要的分子，其中TCR特异性识别和结合APC提呈过来的抗原肽，为T细胞活化提供第一信号。CD3分子把T细胞结合了抗原的信号转导入细胞内。辅助受体CD4和CD8分子，分别与APC或者与是靶细胞表面的MHCⅡ类或MHC-Ⅰ类分子结合后，可以加强T细胞与APC或者是与靶细胞之间的相互作用，并且辅助T细胞识别抗原。CD28与APC表面的B7结合后，转导T细胞的第二活化信号，而相反的，CTLA-4与APC表面的B7结合后，抑制T细胞活化。CD40L与APC表面的CD40结合后为B细胞活化提供第二信号。PD-1全称为程序性死亡受体1，也是表达于活化的T细胞，其配体为PD-L1和PD-L2。它的功能是抑制T细胞的增殖，另外，还有其它的共刺激分子，如CD2和LFA-1等。丝裂原可多克隆激活T细胞，使T细胞活化、增殖、分化。T细胞活化后可以表达许多细胞因子受体如IL-1R，IL-2R等。
T细胞主要有四种分类方法。第一是根据T细胞所处的活化阶段，可以将T细胞分为初始T细胞；效应T细胞和记忆T细胞。第二是根据TCR类型可将以T细胞分为abT细胞和gdT细胞。第三是根据是否表达CD4或CD8分子可以将T细胞分为CD4+T细胞和CD8+T细胞。第四是根据功能可以将T细胞分为辅助T细胞；细胞毒性T细胞和调节性T细胞。

●10.1T淋巴细胞的分化发育

T细胞是在胸腺里发育成熟的，从淋巴样干细胞到祖T细胞再到前T细胞，经历TCR的基因重排到未成熟T细胞，再分别经历阳性选择获得自身MHC 的限制性和经历阴性选择获得中枢免疫耐受，最终发育成熟。发育成熟的T细胞迁移出胸腺，定居到外周淋巴器官中，等待接受接触抗原的刺激，然后活化、增殖、分化为不同功能的T细胞后，发挥相应的免疫效应。

●10.2TCR-CD3复合物和T细胞辅助受体

TCR-CD3复合物  由T细胞抗原受体（T cell antigen receptor, TCR）与CD3分子以非共价键结合形成的复合物。
TCR识别由MHC分子提呈的抗原肽，CD3转导T细胞的活化信号。

●10.3T淋巴细胞的其它表面分子

CD28与APC表面的B7结合后，转导T细胞的第二活化信号，而相反的，CTLA-4与APC表面的B7结合后，抑制T细胞活化。CD40L与APC表面的CD40结合后为B细胞活化提供第二信号。PD-1全称为程序性死亡受体1，也是表达于活化的T细胞，其配体为PD-L1和PD-L2。它的功能是抑制T细胞的增殖，另外，还有其它的共刺激分子，如CD2和LFA-1等。丝裂原可多克隆激活T细胞，使T细胞活化、增殖、分化。T细胞活化后可以表达许多细胞因子受体如IL-1R，IL-2R等。

●10.4T淋巴细胞的分类与功能

T细胞主要有四种分类方法。第一是根据T细胞所处的活化阶段，可以将T细胞分为初始T细胞；效应T细胞和记忆T细胞。第二是根据TCR类型可将以T细胞分为abT细胞和gdT细胞。第三是根据是否表达CD4或CD8分子可以将T细胞分为CD4+T细胞和CD8+T细胞。第四是根据功能可以将T细胞分为辅助T细胞；细胞毒性T细胞和调节性T细胞。

第十一章 抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈

抗原提呈细胞，简称为APC，是指能够加工、处理抗原并且将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞。对于APC，我们可以将其分为两类，一类是通过MHC-II类分子提呈外源性抗原的APC，又可以分为专职APC和非专职APC。其中，专职APC指的是能组成性地表达MHC II类分子和T细胞活化所需要的共刺激分子以及黏附分子，具有显著的抗原摄取、加工、处理与提呈功能的细胞。主要包括树突状细胞（DC）、单核/巨噬细胞还有B淋巴细胞。另一类是通过MHC-I类分子提呈内源性抗原的APC，又称为靶细胞。树突状细胞作为专职APC的一种，是机体内功能最强的抗原提呈细胞，它能显著地刺激初始T细胞的活化增殖，是T细胞免疫应答的始动者，也是连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”。我们可以根据其来源把DC分为髓样DC和淋巴样DC。从骨髓前体细胞分化的DC进入多种实体器官以及非淋巴的上皮组织，成为未成熟DC，未成熟DC要经历一个迁移期，迁移到外周免疫器官后发育成为成熟的DC。DC的功能主要包括：第一，识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫；第二、抗原提呈与免疫激活作用；第三、免疫调节作用；第四、免疫耐受的诱导和维持。
T细胞识别抗原的特点是T细胞不能直接识别天然的蛋白质抗原，只能识别细胞表面与 MHC分子结合在一起的抗原肽。不管是外源性抗原还是内源性抗原都需要经过不同的途径进行加工处理成抗原肽，与MHC分子结合成复合体，转移到细胞表面再提呈给T细胞去识别。
内源性抗原主要是指在细胞内合成的抗原，譬如由病毒感染的细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原和某些细胞内的自身抗原等都属于内源性抗原。内源性抗原是在细胞内合成的，不需要摄取，在胞质蛋白酶体中进行加工处理成抗原肽，然后经过TAP转运至内质网中；MHC I类分子首先在内质网中合成α链，在伴侣蛋白的协助下，组装形成a/b2m异二聚体；这样抗原加工处理成为了抗原肽，MHC I类分子也组装完毕，并且二者被运送至同一个细胞器——内质网中，随后二者结合成抗原肽-MHC I类分子复合物，再经过高尔基体运送至细胞表面供CD8+T细胞识别。
外源性抗原主要是指来自细胞外的抗原，譬如被吞噬的细菌、细胞、蛋白质抗原等都属于外源性抗原。外源性抗原被APC所识别和摄取，摄取入细胞内后，在胞内形成内体或吞噬溶酶体，然后再与MIIC融合，在吞噬溶酶体和MIIC中，抗原被降解为10-30aa长短的短肽。MHCⅡ类分子是在内质网中完成合成和组装的。在内质网中MHCⅡ类分子首先合成和组装成为（αβIi）九聚体，这个九聚体经高尔基体被运送到胞浆的内体中，形成MIIC。Ia相关恒定链在MⅡC中被降解而将CLIP继续留在MHCⅡ类分子的抗原肽结合槽中。随后，MIIC与抗原转运泡融合，在HLA－DM的作用下，抗原肽结合槽中的CLIP被抗原肽所置换，形成稳定的抗原肽－MHCⅡ类分子复合物，然后这个复合物被转运至APC表面，供CD4+T细胞识别，从而，完成了整个外源性抗原提呈的过程。

●11.1APC的概念、分类及DC的特点

抗原提呈细胞，简称为APC，是指能够加工、处理抗原并且将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞。对于APC，我们可以将其分为两类，一类是通过MHC-II类分子提呈外源性抗原的APC，又可以分为专职APC和非专职APC。其中，专职APC指的是能组成性地表达MHC II类分子和T细胞活化所需要的共刺激分子以及黏附分子，具有显著的抗原摄取、加工、处理与提呈功能的细胞。主要包括树突状细胞（DC）、单核/巨噬细胞还有B淋巴细胞。另一类是通过MHC-I类分子提呈内源性抗原的APC，又称为靶细胞。树突状细胞作为专职APC的一种，是机体内功能最强的抗原提呈细胞，它能显著地刺激初始T细胞的活化增殖，是T细胞免疫应答的始动者，也是连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”。我们可以根据其来源把DC分为髓样DC和淋巴样DC。从骨髓前体细胞分化的DC进入多种实体器官以及非淋巴的上皮组织，成为未成熟DC，未成熟DC要经历一个迁移期，迁移到外周免疫器官后发育成为成熟的DC。DC的功能主要包括：第一，识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫；第二、抗原提呈与免疫激活作用；第三、免疫调节作用；第四、免疫耐受的诱导和维持。

●11.2MHCI类分子抗原提呈途径

T细胞不能直接识别天然的蛋白质抗原，只能识别细胞表面与 MHC分子结合在一起的抗原肽。不管是外源性抗原还是内源性抗原都需要经过不同的途径进行加工处理成抗原肽，与MHC分子结合成复合体，转移到细胞表面再提呈给T细胞去识别。内源性抗原主要是指在细胞内合成的抗原，譬如由病毒感染的细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原和某些细胞内的自身抗原等都属于内源性抗原。内源性抗原是在细胞内合成的，不需要摄取，在胞质蛋白酶体中进行加工处理成抗原肽，然后经过TAP转运至内质网中；MHC I类分子首先在内质网中合成α链，在伴侣蛋白的协助下，组装形成a/b2m异二聚体；这样抗原加工处理成为了抗原肽，MHC I类分子也组装完毕，并且二者被运送至同一个细胞器——内质网中，随后二者结合成抗原肽-MHC I类分子复合物，再经过高尔基体运送至细胞表面供CD8+T细胞识别。

●11.3MHCII类分子抗原提呈途径

T细胞识别抗原的特点是T细胞不能直接识别天然的蛋白质抗原，只能识别细胞表面与 MHC分子结合在一起的抗原肽。不管是外源性抗原还是内源性抗原都需要经过不同的途径进行加工处理成抗原肽，与MHC分子结合成复合体，转移到细胞表面再提呈给T细胞去识别。外源性抗原主要是指来自细胞外的抗原，譬如被吞噬的细菌、细胞、蛋白质抗原等都属于外源性抗原。外源性抗原被APC所识别和摄取，摄取入细胞内后，在胞内形成内体或吞噬溶酶体，然后再与MIIC融合，在吞噬溶酶体和MIIC中，抗原被降解为10-30aa长短的短肽。MHCⅡ类分子是在内质网中完成合成和组装的。在内质网中MHCⅡ类分子首先合成和组装成为（αβIi）九聚体，这个九聚体经高尔基体被运送到胞浆的内体中，形成MIIC。Ia相关恒定链在MⅡC中被降解而将CLIP继续留在MHCⅡ类分子的抗原肽结合槽中。随后，MIIC与抗原转运泡融合，在HLA－DM的作用下，抗原肽结合槽中的CLIP被抗原肽所置换，形成稳定的抗原肽－MHCⅡ类分子复合物，然后这个复合物被转运至APC表面，供CD4+T细胞识别，从而，完成了整个外源性抗原提呈的过程。

第十二章 T淋巴细胞介导的适应性免疫应答

免疫应答是机体接受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化，进而表现出一定生物学效应的全过程。T细胞介导的免疫应答也称为细胞免疫应答，可分为三个阶段：①T细胞特异性识别抗原阶段；②T细胞活化增殖和分化阶段；③效应性T细胞的产生及效应阶段。
在胸腺内发育成熟的初始T细胞随血液循环到达外周淋巴器官，并周而复始的在体内循环，以便随时结合并识别特异性外来抗原。T细胞对抗原的识别通常发生在淋巴结中。能被T细胞识别的抗原包括胞内寄生病原体的细胞、肿瘤细胞和同种异型抗原。
DC从各器官组织摄取抗原，将加工后的抗原肽与MHC I类或II类分子组装成抗原肽-MHC分子复合物，进入外周免疫器官，提供给初始T细胞，供其识别。抗原识别是T细胞特异性活化的第一步。TCR在识别APC所提呈的抗原肽时，必须同时识别与抗原肽形成复合物的自身MHC分子，这种特性称为MHC限制性。
APC与 T相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇，以有序的同心圆方式排列形成一个圆柱状结构，这个特殊结构称为免疫突触，又称T细胞突触。此结构有助于增强TCR与抗原肽-MHC分子的亲和力并促进T细胞信号分子的相互作用、信号通路的激活，参与T细胞的活化。
T细胞的活化涉及到双信号以及细胞因子的作用。第一信号来源于TCR与抗原的特异性识别，第二信号来源于协同刺激分子。除了上述双信号外，T细胞的充分活化还有赖于细胞因子的参与。活化的APC和T细胞可分泌多种细胞因子，在T细胞活化中发挥重要作用。CD4+T细胞首先被激活，并且辅助CD8+T细胞活化。活化的T细胞进行克隆扩增和分化，成为效应细胞和记忆细胞。效应细胞离开淋巴器官，迁移到抗原入侵部位。
CD4+Th细胞分泌IFN-和TNF-，并诱生、募集、激活巨噬细胞，清除胞内寄生病原体。CD8+CTL细胞杀伤靶细胞的过程分为三个阶段：①效-靶细胞结合；②CTL的极化；③致死性攻击。CD8+CTL细胞通过穿孔素/颗粒酶途径和死亡受体途径，识别并杀伤胞内寄生病原体的靶细胞或肿瘤细胞。CTL只能连续杀伤表达相同抗原肽-MHC I类分子复合物的靶细胞，而不会涉及临近的未感染细胞。此外，T细胞介导的细胞免疫效应与迟发型超敏反应、移植排斥反应和自身免疫性疾病的发生也有关。
特定抗原被清除后，免疫系统须恢复平衡。因此，效应细胞需要被抑制或清除，仅留少数记性细胞维持免疫记忆，以便再次接触相同抗原时能迅速发生应答。

●12.1免疫突触

细胞免疫应答中，在T细胞特异性识别抗原阶段，抗原提呈细胞与 T细胞相互作用的过程中，细胞与细胞的接触部位，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，并且相互靠拢成簇，形成一个特殊结构，称为“免疫突触”，也叫作T细胞突触。免疫突触有助于增强TCR和pMHC相互作用的亲合力；促进T细胞信号传导分子的相互作用；以及参与T细胞的激活和细胞效应的有效发挥。一旦形成“免疫突触”，就意味着T细胞应答的第一阶段（T细胞特异性识别抗原阶段）已经成功完成了。

●12.2CTL的免疫效应

CTL杀伤靶细胞的过程分为三个阶段：效-靶细胞结合、CTL的极化以及致死性攻击。效应CTL在趋化因子的作用下，到达病毒感染细胞、肿瘤细胞、移植物细胞等抗原所在部位，通过表面分子识别与结合靶细胞，使胞内细胞器重新排布，通过穿孔素/颗粒酶途径和死亡受体途径，使靶细胞崩解。CTL对靶细胞的杀伤，具有抗原特异性、MHC I类分子限制性和连续杀伤性。这就保证了CTL只能连续杀伤表达相同抗原肽-MHC I类分子复合物的靶细胞，而不会涉及临近的未感染细胞。CTL对靶细胞的杀伤要求两者紧密接触，颗粒中的细胞毒性物质直接释放入靶细胞内，这就保证了CTL不杀伤“无辜的旁观者”细胞，也不杀伤临近的CTL。

第十三章B淋巴细胞介导的特异性免疫应答

特异性体液免疫应答主要由B细胞介导，指外来抗原进入机体后诱导抗原特异性B细胞活化、增殖，最终分化为浆细胞，产生特异性抗体，在体液中发挥重要免疫效应的过程。B细胞识别的抗原主要是TD抗原，还有一部分是TI抗原。
B细胞的活化发生在外周淋巴器官中T、B细胞交界区，BCR与抗原结合后产生的第一活化信号由Ig-Ig转导至胞内。B细胞内化BCR所结合的抗原，加工处理后形成抗原肽-MHC II类分子复合物，提呈给抗原特异性Th识别，Th活化后通过表达的CD40L与B细胞表面CD40相互作用，产生B细胞活化的第二信号，是生发中心B细胞进一步发育和分化的必要条件。
被抗原激活的B细胞进入初级淋巴滤泡，分裂增殖形成生发中心。生发中心的绝大部分B细胞发生凋亡，部分B细胞在抗原刺激及Th细胞的辅助下继续发育，并发生体细胞高频突变、Ig亲和力成熟、类别转换、浆细胞形成以及记忆性B细胞形成等变化。
已成熟B细胞重排过的V区基因上，以CDR3为主的CDR区域会发生点突变，突变率特别高，称为体细胞高频突变。体细胞高频突变后，表达高亲和力BCR的B细胞，才能有效结合抗原，并在Th细胞辅助下增殖，产生高亲和力抗体，这种现象称为抗体亲和力成熟。随后，完成 V区基因重排的B细胞，其子代细胞中的V区基因保持不变，但C区基因会发生不同的重排。这种可变区相同而抗体类别发生改变的过程，称为Ig类别转换或同种型转换。体细胞高频突变和同种型转换提高了抗体针对特定抗原的亲和力，以便于更好地发挥效应功能。
抗原初次刺激机体所引发的应答，称为初次免疫应答。初次体液免疫应答晚期，随着抗原被清除，多数效应细胞会死亡，同时抗体的浓度也逐渐下降。但是，应答过程中所形成的记忆细胞寿命很长。再次接触相同抗原刺激后，记忆细胞可以产生迅速、高效、持久的特异性应答，即再次免疫应答，也叫作“回忆应答”。
在体液免疫应答中，抗体的产生过程依次可以分为潜伏期、对数期、平台期和下降期四个时期。初次应答中，抗体的产生需要大剂量抗原的刺激，潜伏期较长，产生的IgM类抗体浓度低，亲和力也低，维持时间比较短。而再次免疫应答中，只要少量抗原刺激，就可以使机体短期内产生大量、高亲和力、结构均一的IgG类抗体，抗体浓度增加快、衰变慢。因此，再次应答是机体抗感染的重要机制。

●13.1Ig亲和力成熟和抗体类别转换

已成熟B细胞重排过的V区基因上，以CDR3为主的CDR区域会发生点突变，突变率特别高，称为体细胞高频突变。体细胞高频突变后，那些表达高亲和力BCR的B细胞，才能有效结合抗原，并在Th细胞辅助下增殖，产生高亲和力抗体，这种现象称为抗体亲和力成熟。抗体亲和力成熟是在抗体应答过程中，特别是再次免疫应答后，亲和力逐渐提高的现象，是在生发中心中，抗原对高频突变细胞选择的结果。随后，完成 V区基因重排的B细胞，其子代细胞中的V区基因保持不变，但C区基因会发生不同的重排。这种可变区相同，仅仅是抗体类别发生改变的过程，称为抗体类别转换，也叫做同种型转换。完成这些改变的B细胞，将会产生不同类别的抗体，发挥不同的功能，参与体液免疫应答。

●13.2体液免疫应答产生抗体的一般规律

抗原初次刺激机体所引发的应答，称为初次免疫应答。在初次应答的晚期，随着抗原被清除，多数效应细胞都会死亡，同时抗体的浓度也逐渐下降。但是，应答过程中所形成的记忆细胞寿命很长。再次接触相同抗原刺激后，记忆细胞可以产生迅速、高效、持久的特异性应答，即为再次免疫应答，也叫作“回忆应答”。
在体液免疫应答中，抗体的产生过程依次可以分为潜伏期、对数期、平台期和下降期四个时期。初次应答中，抗体的产生需要大剂量抗原的刺激，潜伏期比较长，产生的IgM类抗体浓度低，亲和力也低，维持时间比较短。但是，再次免疫应答中，只要少量抗原的刺激，就可以使机体短期内产生大量、高亲和力、结构均一的IgG类抗体，抗体浓度增加快、衰变慢。所以，再次应答是机体抗感染的重要机制。

第十四章 固有免疫系统及其介导的免疫应答

我们生活的自然界中存在着多种多样的病原体，固有免疫细胞通过表达模式识别受体对病原体及其感染细胞或衰老损伤和畸变细胞表面的病原相关分子模式来进行识别结合，从而，对我们的机体产生非特异性免疫保护作用。模式识别受体，简称PRR，是指存在于吞噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞的细胞膜表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老细胞表面某些共有特定分子结构的受体。模式识别受体可以分成三类，分别是分泌型模式识别受体，膜型模式识别受体和信号转导型模式识别受体。模式识别受体识别的配体是病原体相关分子模式，简称为PAMP，是指某些病原体或其产物所共有的高度保守的、可被模式识别受体识别结合的特定分子。固有免疫细胞就是这样通过表达模式识别受体去识别病原相关分子模式，从而对病原体及其产物发生应答。
巨噬细胞是参与固有免疫和适应性免疫的重要细胞，它具有广泛的生物学功能。概括来说，巨噬细胞主要有以下五大生物学功能，分别是杀伤清除病原体，这也是巨噬细胞最为重要的一个功能。巨噬细胞可以通过以下两种途径来杀伤它所摄取的病原体：一条途径是氧依赖性杀菌途径，这条途径又包括反应性氧中间物杀菌系统和反应性氮中间物杀菌系统的杀伤作用。另一条途径是氧非依赖性杀菌途径。第二是杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞；第三是参与炎症反应；第四是加工提呈抗原，启动适应性免疫应答以及免疫调节作用。
自然杀伤细胞简称NK细胞，它来源于骨髓造血干细胞，发育成熟后主要分布于骨髓、外周血、肝脏和脾脏。目前临床上将TCR-、mIg-、CD56+、CD16+的淋巴样细胞认定为NK细胞。NK细胞可以通过表面的活化性受体和抑制性受体对“自身”与“非己”进行识别，并直接杀伤某些肿瘤和病毒感染的靶细胞，从而具有抗肿瘤、早期抗病毒或胞内寄生菌感染的功能。NK细胞表面具有两类功能截然相反的受体：一类受体与靶细胞表面相应的配体结合后，可以激发NK细胞产生杀伤作用，称为杀伤细胞活化性受体；另一类受体与靶细胞表面相应的配体结合后，可以抑制NK细胞产生杀伤作用，称为杀伤细胞抑制性受体。通过这些受体来调节NK细胞的活性。

●14.1模式识别受体与病原相关分子模式

我们生活的自然界中存在着多种多样的病原体，固有免疫细胞通过表达模式识别受体对病原体及其感染细胞或衰老损伤和畸变细胞表面的病原相关分子模式来进行识别结合，从而，对我们的机体产生非特异性免疫保护作用。模式识别受体，简称PRR，是指存在于吞噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞的细胞膜表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老细胞表面某些共有特定分子结构的受体。模式识别受体可以分成三类，分别是分泌型模式识别受体，膜型模式识别受体和信号转导型模式识别受体。模式识别受体识别的配体是病原体相关分子模式，简称为PAMP，是指某些病原体或其产物所共有的高度保守的、可被模式识别受体识别结合的特定分子。固有免疫细胞就是这样通过表达模式识别受体去识别病原相关分子模式，从而对病原体及其产物发生应答。

●14.2巨噬细胞的生物学功能

巨噬细胞是参与固有免疫和适应性免疫的重要细胞，它具有广泛的生物学功能。概括来说，巨噬细胞主要有以下五大生物学功能，分别是杀伤清除病原体，这也是巨噬细胞最为重要的一个功能。巨噬细胞可以通过以下两种途径来杀伤它所摄取的病原体：一条途径是氧依赖性杀菌途径，这条途径又包括反应性氧中间物杀菌系统和反应性氮中间物杀菌系统的杀伤作用。另一条途径是氧非依赖性杀菌途径。第二是杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞；第三是参与炎症反应；第四是加工提呈抗原，启动适应性免疫应答以及免疫调节作用。

●14.3NK细胞的特点

自然杀伤细胞简称NK细胞，它来源于骨髓造血干细胞，发育成熟后主要分布于骨髓、外周血、肝脏和脾脏。目前临床上将TCR-、mIg-、CD56+、CD16+的淋巴样细胞认定为NK细胞。NK细胞可以通过表面的活化性受体和抑制性受体对“自身”与“非己”进行识别，并直接杀伤某些肿瘤和病毒感染的靶细胞，从而具有抗肿瘤、早期抗病毒或胞内寄生菌感染的功能。NK细胞表面具有两类功能截然相反的受体：一类受体与靶细胞表面相应的配体结合后，可以激发NK细胞产生杀伤作用，称为杀伤细胞活化性受体；另一类受体与靶细胞表面相应的配体结合后，可以抑制NK细胞产生杀伤作用，称为杀伤细胞抑制性受体。通过这些受体来调节NK细胞的活性。

第十五章 免疫耐受

一、免疫耐受
1．免疫耐受的概念(immunological tolerance)：是T及B淋巴细胞对抗原的特异不应答或负应答表现，亦即对抗原特异应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异性免疫效应细胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象。
2．免疫耐受的分类：按形成时期的不同分为中枢耐受与外周免疫耐受。中枢耐受(central tolerance)是指胚胎期及出生后T与B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受(peripheral tolerance)是指成熟的T及B细胞，遇内源或外源性抗原，不产生正免疫应答。
二、免疫耐受的形成机制
1．中枢耐受的机制：（1）T细胞对自身抗原的免疫耐受借助TCR与胸腺微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子复合物，通过胸腺的阴性选择致克隆清除(clonal deletion)。（2）B细胞对自身抗原的免疫耐受借助BCR与骨髓基质细胞表达的自身抗原结合，不成熟的B细胞通过克隆清除及受体编辑，对自身抗原不再发生应答。
2．外周耐受的机制：（1）克隆清除及免疫忽视：外周高浓度的组织特异性抗原，若TCR与其亲和力高，则T细胞凋亡，克隆清除；外周低浓度的组织特异性抗原，若TCR与其亲和力低，则T细胞不活化并与组织特异性抗原并存，表现为免疫忽视(immunological ignorance)。（2）克隆无能及不活化：T细胞因缺乏两种活化信号中的任一信号均不能充分活化，致克隆无能(clonal anergy)；B细胞针对外周组织特异性自身抗原应答时，因Th不活化，缺乏活化Th提供的第二信号导致克隆无能；外来可溶性抗原因去除其中的聚体，使BCR受体不能交联也可致克隆无能及清除，B细胞对外来抗原应答过程中因高频突变产生的自身应答克隆，在生发中心与大量可溶性自身抗原相遇易致凋亡，维持免疫耐受。（3）免疫调节细胞的作用：Treg细胞经由细胞与细胞间的直接接触抑制T细胞应答，其它具有免疫抑制功能的T细胞藉分泌的TGF-β、IL-10等细胞因子及抑制Th1及CTL的功能诱导耐受。（4）细胞因子的作用： IL-7及BAFF水平超越生理限度，易致耐受被打破。（5）信号转导障碍：ITIMs酪氨酸磷酸化，通过抑制下游信号，维持免疫耐受。（6）免疫隔离部位(immunologically privileged sites)的抗原在生理条件下不致免疫应答。
三、免疫耐受的形成条件
1．免疫耐受的细胞基础：是针对耐受原应答的特异性T及B淋巴细胞被清除、灭活或抑制。
2．胚胎期及新生期接触抗原导致的免疫耐受：不成熟的T、B细胞接触抗原，不论是自身抗原或外来抗原，都会形成对所接触抗原的免疫耐受，是由于不成熟的自身免疫应答细胞接触了抗原后，会发生克隆清除。这种耐受可长期持续，不会轻易被打破。
3．后天接触抗原导致的免疫耐受：取决于两方面的因素：（1）抗原方面：①抗原的剂量（高剂量→高带耐受，低剂量→低带耐受，T细胞易被诱导低带耐受，B细胞易被诱导高带耐受）；②抗原的类型及剂型；③抗原免疫途径；④抗原持续存在；⑤抗原表位的特点（耐受原表位易诱导Treg活化）；⑥抗原的变异。（2）机体因素：①机体发育程度（胚胎期更易于诱导耐受）；②是否使用免疫抑制（射线照射，免疫抑制剂）；③动物的种属与品系。

●15.1免疫耐受的形成

免疫耐受的形成摘要

机体免疫系统对特定抗原的特异性“免疫无应答”称为免疫耐受。英国科学家Owen首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象。Medawar又用近交系小鼠证实了在胚胎期或新生期接触同种异型抗原后可以导致免疫耐受的发生。后天免疫耐受的形成受到抗原和机体2方面因素的影响。抗原因素包括抗原剂量、抗原的类型和剂型、抗原的免疫途径、抗原的持续存在等。除此之外 ，机体的年龄、发育阶段、遗传背景等都与免疫耐受的形成有关。

●15.2免疫耐受的机制

免疫耐受的机制摘要

根据免疫耐受的形成时期不同，可以分为中枢耐受和外周耐受。中枢耐受是指在胚胎期及出生后T、B细胞在中枢免疫器官发育过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。外周耐受则是指成熟的T、B细胞，遇到内源性或者外源性抗原，不产生免疫应答，造成的耐受。在T、B淋巴细胞发育到某一个阶段，机体有一个消除自身反应性细胞的过程，这些过程就是中枢耐受机制。T细胞通过阴性选择消除自身反应性T细胞；未成熟B细胞则通过BCR与自身抗原的结合来消除自身反应性B细胞。外周耐受的机制主要包括克隆清除、免疫忽视、克隆失能以及免疫调节细胞的作用等。

第十六章 免疫调节

免疫调节指机体通过多方面、多层次的正负反馈机制控制免疫应答的强度和时限，以维持机体生理功能的平衡和稳定。
一、固有免疫应答的调节
1．炎性因子分泌的反馈调节：双时相负向调节。
2．SOCS蛋白调控细胞因子的分泌。
3．补体调节蛋白对补体效应的反馈调节作用。
二、抑制性受体介导的免疫调节
1．免疫细胞激活信号转导的调控：⑴信号转导中存在两类给功能相反的分子—PTK和PTP。PTK即蛋白酪氨酸激酶，能够使蛋白质分子上的酪氨酸残基发生磷酸化；PTP即蛋白酪氨酸磷酸酶，能够使蛋白质分子上的酪氨酸残基发生脱磷酸化。免疫细胞受体启动的信号转导涉及蛋白质磷酸化，对免疫细胞的激活而言，PTK和PTP是一对分别传导活化和抑制信号的对立成分。⑵免疫细胞活化中存在两类功能相反的免疫受体—激活性受体和抑制性受体。激活性受体携带ITAM，可招募PTK，启动激活信号的转导；抑制性受体携带ITIM，可招募PTP，终止激活信号的转导。
2．各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节：⑴共信号分子对T细胞增殖的反馈调节：始T细胞的活化需双信号刺激，第一信号来自TCR与pMHC的结合；第二信号来自协同刺激受体与其配体的结合，如CD28、CTLA-4和PD-1。CTLA-4携带ITIM，表达于T细胞活化约24小时之后，其配体与CD28同为B7，可抑制由CD28：B7转导的激活信号。PD-1也是抑制性受体，其配体为PD-L1/L2。⑵B细胞通过FcγRⅡ-B受体实施对特异性体液应答的反馈调节：B细胞抑制性受体主要是FcγRⅡ-B，与BCR交联后发挥抑制作用。参与交联的成分包括抗BCR分子的抗体（IgG类）和抗原-抗体复合物。⑶杀伤细胞抑制性受体调节NK细胞活性：NK细胞的抑制性受体分为KIR、KLR（在人体称CD94/NKG2A）和ILT和三种类型，一旦被激活由胞内段ITIM启动有效的抑制信号，从而使杀伤性（激活性）受体产生的正向信号被抑制，NK细胞难以显示杀伤活性。⑷其他免疫细胞的调节性受体：肥大细胞的抑制性受体为FcγRⅡ-B（同B细胞抑制性受体），它通过和肥大细胞激活性受体FcεRⅠ交联，发挥负向调节作用。人类γδT细胞亚群的Vγ9Vδ2 CTL的抑制性受体为CD94/NKG2，同NK细胞。
三、调节性T细胞参与免疫调节
1．自然调节T细胞（nTreg）：多为CD4+CD25+ foxp3+T细胞，其功能除了遏制自身免疫病发生，还参与肿瘤的发生和诱导移植耐受。
2．适应性调节T细胞：又称诱导性调节T细胞（iTreg），主要包括CD4+Tr1和CD4+Th3，Th3在口服耐受和黏膜免疫中发挥作用，Tr1细胞可调控炎症性自身免疫反应、抑制由Th1主宰的淋巴细胞增殖及诱导免疫耐受。
3．Th1和Th2的免疫调节作用：Th1细胞主要分泌IFN-γ，介导细胞免疫和炎症反应、抗病毒和抗胞内寄生菌感染，参与移植物排斥；Th2主要分泌IL-4，涉及B细胞增殖、抗体产生、超敏反应和抗寄生虫免疫。
四、其他形式的免疫调节
活化诱导的细胞死亡（AICD）：三聚体Fas分子一旦与配体FasL结合，可启动凋亡信号，活化的Ｔ细胞和NK细胞可借自身大量表达的FasL和Fas的结合，使活化细胞很快发生凋亡；另外，以上细胞脱落的FasL也可与其他表达Fas的T、B细胞结合，使其凋亡，所以常把Fas受体分子启动的凋亡称为活化诱导的细胞死亡。

●16.1免疫调节

免疫调节摘要
本知识点主要介绍免疫调节的概念以及机体各水平的免疫调节。包括免疫分子水平的调节、免疫细胞的调节、活化诱导的细胞死亡以及神经内分泌免疫调节。免疫分子的调节包括抗体或免疫复合物对免疫应答的调节；炎症因子分泌的反馈调节；补体调节蛋白对补体的效应的调节；免疫细胞表面活化性受体和抑制性受体的免疫调节等。免疫细胞的调节则包括调节性T细胞的调控、Th1、Th2的调节等除此之外，活化诱导的细胞死亡以及内分泌系统、神经系统、免疫系统相互协调，也对维持着机体的内环境稳定发挥重要作用。

第十七章 超敏反应

超敏反应是机体受某些抗原刺激时，出现的生理功能紊乱或组织细胞损伤等异常适应性免疫应答。根据其发生机制和临床特点，分为I、II、III、IV四型。
I型超敏反应又称过敏反应或速发型超敏反应，变应原初次刺激机体产生的IgE类抗体，结合于肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面，使它们致敏。处于致敏状态的机体再次接触相同变应原刺激后，多价抗原使IgE Fc受体交联，导致致敏细胞脱颗粒，释放生物活性介质，作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应。临床常见的局部过敏反应主要是呼吸道、皮肤和消化道的过敏反应，而药物或血清引起的过敏性休克是最严重的全身过敏性反应。
II型超敏反应是IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。此外，还可通过刺激或阻断作用，导致靶细胞功能发生改变。临床常见疾病主要包括：新生儿溶血、输血反应、自身免疫性溶血性贫血、药物过敏性血细胞减少症、肺出血-肾炎综合征、甲状腺功能亢进和重症肌无力。
III型超敏反应又称免疫复合物（IC）型超敏反应，是由可溶性抗原与抗体结合形成大量中等大小的可溶性免疫复合物，沉积于局部或全身多处毛细胞血管基底膜后，通过激活补体，并在中性粒细胞、血小板、嗜碱性粒细胞等效应细胞参与下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。临床常见疾病包括局部免疫复合物病：Arthus反应和类Arthus反应；以及全身免疫复合物病：血清病和链球菌感染后肾小球肾炎。
IV型超敏反应又称迟发型超敏反应，由致敏T细胞再次接触相同抗原24~72小时以后发生。胞内寄生病原微生物或接触性抗原刺激机体产生致敏T细胞，当机体再次接触相同抗原刺激后，效应细胞释放多种细胞因子，引起以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。效应细胞主要为CD4+Th1细胞、CD8+CTL和巨噬细胞。临床常见疾病为传染性迟发型超敏反应和接触性皮炎两大类。
四型超敏反应是根据发生机制和参与反应的效应成分不同而归类的。临床实际情况远为复杂，某些超敏反应性疾病患者往往可几型同时存在，而以某一型为主。在同一疾病的不同阶段，参与免疫损伤的机制也可能各异。另外，由于进入机体的途径不同，同一变应原对不同个体或同一个体可介导不同类型的超敏反应。超敏反应性疾病的发生机制相当复杂，临床表现各不相同，因此，遇到具体病例时，应结合具体情况进行分析判断。

●17.1I型超敏反应

I型超敏反应又称变态反应或过敏反应，其发生是因为变应原初次刺激机体产生的IgE类抗体，结合于肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面，使它们致敏。当机体再次接触相同变应原刺激后，多价抗原使IgE Fc受体交联，导致致敏细胞脱颗粒，释放生物活性介质，作用于效应组织和器官，从而引起局部或全身的过敏反应。因为发生快，消退也快，所以也被称为速发型超敏反应。
过敏反应性疾病的临床表现，与变应原的性质、剂量以及入侵机体的途径有关。常见的局部过敏反应主要包括：呼吸道过敏反应常见的过敏性哮喘和过敏性鼻炎；皮肤过敏性反应常见的荨麻疹、特应性皮炎（湿疹）和血管神经性水肿；消化道过敏反应常见的食物过敏症。而药物或血清引起的过敏性休克，是最严重的全身过敏性反应。

●17.2II型超敏反应

II型超敏反应又称为细胞溶解型或细胞毒型超敏反应。起源于细胞表面固有抗原或吸附于细胞表面的抗原、半抗原，它们与相应的IgG或IgM类抗体发生特异性结合，通过激活补体的经典途径，溶解靶细胞；通过调理作用，吞噬、破坏靶细胞；通过NK细胞介导的ADCC作用，杀伤靶细胞，从而引起以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。这三种机制的共同结果都是导致了靶细胞的损伤。此外，还可以通过刺激或阻断作用，导致靶细胞的功能发生改变。
临床上常见的II型超敏反应性疾病，主要是以细胞溶解或组织损伤为表现的病理性免疫反应。主要包括：新生儿溶血、ABO血型不符导致的输血反应、自身免疫性溶血性贫血、药物过敏性血细胞减少症、链球菌感染后的肾小球肾炎、甲状腺功能亢进和重症肌无力。

●17.3III型超敏反应

III型超敏反应是由于各种原因导致微生物及其代谢产物、血浆制品、自身抗原、吸入的动植物抗原等可溶性抗原，与相应特异性抗体结合，使体内产生大量中等大小的可溶性免疫复合物，沉积于局部或全身多处毛细胞血管基底膜后，通过激活补体系统，产生过敏毒素，活化肥大细胞和嗜碱性粒细胞，并趋化中性粒细胞、血小板等效应成分，引起免疫复合物沉积部位的充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润，造成炎症反应和组织损伤。临床上可表现为局部或全身免疫复合物病。
常见的局部免疫复合物病主要包括：Arthus反应、类Arthus反应和吸入性局部免疫复合物病。常见的全身免疫复合物病主要包括：血清病、链球菌感染后肾炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等。

●17.4IV型超敏反应

IV型超敏反应，又称迟发型超敏反应，由致敏T细胞再次接触相同抗原24~72小时以后发生。胞内寄生病原微生物或接触性抗原刺激机体产生致敏T细胞，当机体再次接触相同抗原刺激后，导致致敏T细胞活化，并迅速分化为效应T细胞，释放多种细胞因子和趋化因子，引起以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎性病理损伤。效应T细胞主要为CD4+Th1细胞和CD8+CTL。巨噬细胞除作为抗原提呈细胞发挥作用外，在IV型超敏反应的发生中，也是重要的效应细胞。
临床常见的IV型超敏反应性疾病多由感染或长期接触半抗原物质引起。根据诱发抗原的不同，迟发型超敏反应主要包括两大类：传染性超敏反应和接触性皮炎。